---
title: "Большое депрессивное расстройство у взрослых — начальное лечение антидепресса"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Большое депрессивное расстройство у взрослых — начальное лечение антидепресса


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Джон Раш, доктор медицины Редакторы разделов:Питер П. Рой-Бирн, доктор медициныРоберт МакКаррон, DO Заместители редактора:Сара Свенсон, доктор медициныДэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Большое депрессивное расстройство (МДД, или униполярная большая депрессия) широко распространённо и является значительным источником инвалидности. Опросы сообщества в 14 странах оценивают, что распространённость депрессивных расстройств за всю жизнь составляет 12 процентов [1]. У пациентов с другими медицинскими заболеваниями, такими как диабет или ишемическая болезнь сердца, распространённость МДД составляет от 10 до 20 процентов [2]. В Соединённых Штатах МДД занимает второе место среди всех заболеваний и травм как причина инвалидности [3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, это11-я по величине причина инвалидности и смертности в мире [4].

МДД недостаточно лечится. Например, опросы в сообществе изучали, сколько людей с МДД за последние 12 месяцев получили минимально адекватное лечение, определяемое как минимум восемь психотерапевтических или как минимум четыре фармакотерапевтических визита [5]. Среди людей с МДД в странах с высоким уровнем дохода только 22 процента получали минимально адекватное лечение; в странах с низким уровнем дохода это было всего 4 процента.

МДД также очень часто встречается. После восстановления после одного эпизода предполагаемая частота рецидива в течение двух лет превышает 40 процентов; После двух эпизодов риск рецидива в течение пяти лет составляет примерно 75 процентов [6].

В этой теме рассматривается использование антидепрессантов для начального лечения МДД, включая вопросы выбора антидепрессанта и начальной дозы, а также мониторинг результатов для персонализации титрации дозы и выявления и минимизации побочных эффектов. Другие аспекты лечения депрессии обсуждаются отдельно, включая выбор между фармакотерапией, психотерапией и/или нефармакологическими вариантами; лечение резистентной депрессии; а также продолжение и поддерживающее лечение МДД.

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: лечение с помощью дополнительных вмешательств».)

● (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

●(Связанные пути:  Большое депрессивное расстройство: начальная фармакологическая терапия у взрослых.)

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

●**Большое депрессивное расстройство** – ВДП диагностируется у пациентов с анамнезом как минимум одного крупного депрессивного эпизода (таблица 1) и отсутствием истории мании (таблица 2) или гипомании (таблица 3) [7]. В этой теме термин «большая депрессия» относится к МДД.

●**Тяжёлый депрессивный эпизод** — это период, длящийся не менее двух недель подряд, с пятью и более из следующих симптомов: депрессивное настроение, ангедония, бессонница или гиперсомния, изменение аппетита или веса, психомоторная задержка или возбуждение, низкая энергия, плохая концентрация, мысли о никчёмности или вине, а также повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве. По крайней мере одним симптомом должно быть депрессивное настроение или ангедония, и эти симптомы должны вызывать значительное страдание или функциональные нарушения. Серьёзный депрессивный эпизод может возникнуть при тяжёлых депрессивных или биполярных расстройствах, а также при других психиатрических расстройствах.

●**Фазы депрессии** – Испытания вмешательств для лечения депрессии часто используют специальные шкалы оценки депрессии для оценки тяжести симптомов и описания клинических исходов. Следующие часто используемые термины определяют фазы лечения (рисунок 1) [8]. Хотя эти определения полезны для концептуализации хода депрессии и оценки лечебных вмешательств, они не стандартизированы. В клинической практике термины «рецидив» и «рецидив» часто используются взаимозаменяемо, как и «ремиссия» и «восстановление» [8].

• **Реакция** — это уменьшение симптомов депрессии на клинически значимую и определённую величину. Ответ обычно определяется как улучшение показателя симптомов на ≥50 процентов, которое всё ещё превышает порог ремиссии [9,10].

-**Частичный ответ** – Частичный ответ определяется как улучшение показателя симптомов >30, но <50 процентов. Однако определения, используемые в отдельных исследованиях, различаются [9,10].

- **Отсутствие ответа (отсутствие значимой пользы)** — Отсутствие ответа на лечение депрессии обычно определяется как изменение показателя симптомов на ≤30 процентов.

• **Ремиссия** – Ремиссия — это стабильное снижение симптомов ниже порога (или специфического порога) для диагностики. Исследования с использованием девятипунктного опросника здоровья пациентов (PHQ-9) часто определяют ремиссию как балл <5 (таблица 4). Шкала оценки депрессии Монтгомери-Осберг (рисунок 2A-C) часто определяет ремиссию как балл ≤9.

• **Восстановление** — Восстановление происходит, когда ремиссия симптомов сохраняется в течение 8–24 недель [11-15].

• **Рецидив** — это возвращение симптомов депрессии до начала восстановления.

• **Рецидив** — это начало нового эпизода тяжёлой депрессии после восстановления после предыдущего эпизода.

●**Тяжесть депрессии** – Тяжесть депрессии определяется сочетанием функциональных нарушений и количеством, частотой, интенсивностью и длительностью симптомов депрессии у человека. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Определение тяжести».)

Мы используем самоотчет PHQ-9 и другие характеристики симптомов пациента для определения тяжести большого депрессивного эпизода (таблица 5). PHQ-9 классифицирует эпизоды как лёгкие (баллы от 5 до 9), умеренные (от 10 до 14), умеренно тяжёлые (от 15 до 19) и тяжёлые (20 и выше) (таблица 4). Альтернативные валидированные шкалы оценки тяжести симптомов депрессии включают Быструю инвентаризацию симптоматики депрессии (Self-Report) [16] и Клинически полезную шкалу исходов депрессии [17]. Использование шкалы симптомов для мониторинга реакции на TREAТмент и категоризация симптомов обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Использование шкал для мониторинга симптомов и лечения депрессии (лечение на основе измерений)» и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Подход к лечению, основанный на тяжести».)

ЦЕЛИ И ПОКАЗАНИЯ К ФАРМАКОТЕРАПИИ

●**Показания** – Мы включаем антидепрессанты в план лечения пациентов с умеренной и тяжёлой формой ВДР. Другие признаки включают некоторых людей с лёгкой депрессией, которые сильно предпочитают лечение медикаментами, не имеют доступа к психотерапии и/или имеют симптомы, не реагируемые на нефармакологическое лечение. Это подробно обсуждается отдельно. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Выбор схемы лечения для пациентов с тяжёлой депрессией».)

●**Цели лечения** — мы обсуждаем цели лечения со всеми пациентами. Обычно целями начального лечения депрессии являются индуцирование ремиссии, восстановление исходного функционирования и предотвращение рецидива [18-22]. Рецидив происходит реже у пациентов, чьи симптомы проходят при первоначальном лечении, по сравнению с теми, у кого симптомы реагируют на реакцию, но не проходят [23].

КЛАССЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ —

Антидепрессанты второго поколения относятся к следующим классам (таблица 6):

●Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты»)

●Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (см. «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, назначение и побочные эффекты»)

●Атипичные антидепрессанты (см.  «Атипичные антидепрессанты: фармакология, назначение и побочные эффекты»)

●Модуляторы серотонина (см. «Модуляторы серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты»)

Старые антидепрессанты первого поколения (таблица 6 и 7) включают:

●Трициклические антидепрессанты (см. «Трициклические и тетрациклические препараты: фармакология, применение и побочные эффекты»)

●Ингибиторы моноаминоксидазы (см. «Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фармакология, введение, безопасность и побочные эффекты»)

ВЫБОР АНТИДЕПРЕССАНТА

Пациенты с лёгкой и умеренной депрессией — лёгкая и умеренная депрессия определяется по оценкам симптомов из девяти пунктов Опросника здоровья пациентов (PHQ-9) от 5 до 9 (лёгая) и 10–19 (умеренно и умеренно тяжёлая) (таблица 4).

Подход к лечению — Для людей с лёгкой и умеренной тяжёлой депрессией, которые выбирают антидепрессанты, мы рассматриваем различные факторы, помимо самой эффективности, поскольку чётких различий в эффективности антидепрессантов не обнаружено. К этим факторам относятся история предыдущего использования антидепрессантов у пациента, специфические симптомы депрессии, предпочтения избегать некоторых побочных эффектов антидепрессантов, другие текущие лекарства, а также психиатрические и медицинские сопутствующие заболевания (таблица 7) [21,22,24].

У большинства пациентов мы используем селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), такой как эсциталопрам или сертралин, если нет веской причины избегать СИОЗС или выбрать конкретный препарат из другого класса. СИОЗС обычно обеспечивают оптимальный баланс эффективности и переносимости. (См. ниже раздел «Общие предпочтения по СИОЗС ».)

Причины выбора препарата из другого класса приведены в таблице (таблица 8) и подробно обсуждаются. (См. раздел «Подбор антидепрессантов по пошиву » ниже.)

Разумные альтернативы первой линии СИОЗС включают другие антидепрессанты второго поколения, такие как ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС); атипичные антидепрессанты, такие как миртазапин, бупропион или декстрометорфан-бупропион; и серотониновые модуляторы (таблица 6). Опасения по поводу безопасности, особенно при передозировке, и более высокие показатели побочных эффектов ограничивают использование трициклических антидепрессантов (ТЦА) и ингибиторов моноаминоксидазы для первичного лечения. (Связанные пути:  Большое депрессивное расстройство: начальная фармакологическая терапия у взрослых.)

Для пациентов с лёгкой и умеренной большой депрессией эффективность различных антидепрессантов обычно сопоставима между классами и внутри них [21,22,25-30]. Хотя некоторые систематические обзоры показывают незначительные различия в эффективности, принятии пациентами и побочных эффектах различных антидепрессантов, они обычно не считаются клинически значимыми [21,22,25,27,30,31]. Представительные примеры из литературы включают:

●Сетевой метаанализ 2018 года из 522 рандомизированных исследований оценил 21 антидепрессант у более чем 100 000 пациентов и выявил лишь небольшие различия в частоте ответа и приемлемости (измеряемых по прекращению приема лекарств) [26].

●Сетевой метаанализ из 119 рандомизированных исследований показал сопоставимую эффективность среди 16 антидепрессантов второго поколения [32].

Существующие данные свидетельствуют о том, что разные антидепрессанты демонстрируют схожую эффективность в предотвращении рецидива и рецидивов. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение», раздел «Антидепрессанты».)

Эффективность антидепрессантов по сравнению с другими методами лечения (например, плацебо, психотерапия) обсуждается отдельно. (См.  разделы «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Умеренная большая депрессия » и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к первичному лечению», раздел «Антидепрессанты».)

Полезность фармакогеномики, инструментов машинного обучения и моделей на основе электроэнцефалографии для руководства антикомактивно исследуется назначение эпрессантов; однако ясная роль этих практик пока не выявлена [33-35]. Роль генетических факторов в влиянии на реакцию человека на антидепрессанты обсуждается отдельно. (См.  раздел «Униполярная депрессия: генетика», раздел «Фармакогенетика».)

Общее предпочтение СИОЗС — Мы рекомендуем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), если другие причины для выбора антидепрессантов не являются приоритетом (таблица 8). СИОЗС — самый широко назначаемый класс антидепрессантов, и их потенциал токсичности при передозировке низок [36-39]. Обычно мы используем эсциталопрам или сертралин , потому что они могут давать небольшие преимущества по эффективности и приемлемости. Флуоксетин обладает преимуществом длительного полувыведения, что позволяет минимизировать любые побочные эффекты, связанные с периодическим присоединением или прекращением приёма препарата. Хотя пароксетин также демонстрирует высокую эффективность и приемлемость, мы используем этот препарат реже из-за его побочных эффектов — набора веса и более высоких симптомов прекращения приёма [40]. Представительные исследования, поддерживающие этот подход, включают:

●Сетевой метаанализ 2018 года, включавший 522 исследования и более 100 000 участников, оценил антидепрессанты по эффективности и приемлемости. Антидепрессанты, занявшие самые высокие позиции по эффективности и приемлемости, включали СИОЗС эсциталопрам, сертралин и пароксетин , а также атипичные вещества миртазапин и агомелатин (недоступные в США) [32].

●Второй сетевой мета-анализ антидепрессантов второго поколения показал превосходную эффективность и переносимость (выброса из-за побочных эффектов) при применении эсциталопрама, миртазапина и агомелатина [41]. Более ранний сетевой метаанализ 10 антидепрессантов второго поколения также сообщил о немного более высокой скорости ремиссии при применении эсциталопрама [42].

Разумно выбирать другие СИОЗС на основе знакомства клинициста, стоимости или желания избежать определённых побочных эффектов (например, диареи при сертралине), особенно учитывая, что большинство данных свидетельствует о небольшом клинически значимом различии между СИОЗС. (См. выше раздел «Подход к лечению ».)

Индивидуальный выбор антидепрессантов — Хотя обычно мы выбираем СИОЗС при начале терапии антидепрессантов для пациентов с лёгкой и умеренной депрессией, специфические характеристики пациентов часто влияют на выбор конкретного СИОЗС или антидепрессантов из других классов.

Лечение конкретных симптомов — Мы часто выбираем антидепрессант, который помогает справиться с конкретными симптомами или сопутствующими состояниями пациента (например, болью, тревожностью и употреблением табака). Подходы к распространённым ситуациям приведены в таблице (таблица 8) и обсуждаются следующим образом:

●**Симптомы тревоги** – Симптомы тревоги (например, руминативные мысли, тревога и возбуждение) часто встречаются у людей с МДД. Кроме того, до 75 процентов людей с МДД имеют сопутствующее тревожное расстройство, такое как паническое расстройство или генерализованное тревожное расстройство [43].

СИОЗС по-прежнему остаются разумным первым выбором у людей с симптомами тревожности. СИОЗС также являются предпочтительным средствами для начальной фармакотерапии тревожных расстройств (см.  «Генерализованное тревожное расстройство у взрослых: лечение»,  «Социальное тревожное расстройство у взрослых: обзор лечения» и  «Паническое расстройство у взрослых: обзор лечения»). Обычно мы начинаем с половины обычной начальной дозы антидепрессанта, чтобы минимизировать временную активацию, возникающую при применении СИОЗС и СИОЗС.

Обычно мы избегаем использования бупропиона у пациентов с выраженной тревожностью. Добавление низкодозового анксиолитика, такого как клоназепам (0,25 или 0,5 мг перед сном), также помогает лечить симптомы тревоги и улучшать придержимость антидепрессантов, особенно на ранних этапах лечения.

Большинство данных указывает на то, что антидепрессанты второго поколения сопоставимы для лечения симптомов тревожности. Например, систематический обзор 11 рандомизированных исследований с более чем 2300 участниками с МДД показал, что различные классы антидепрессантов второго поколения (СИОЗС, СИОЗС, атипичные антидепрессанты и модуляторы серотонина) демонстрируют схожую эффективность в лечении симптомов тревоги [44]. Для сравнения, более ранний обзор 10 рандомизированных исследований людей с тяжёлой депрессией и тревожностью выявил более высокий уровень ответа на СИОЗС, чем на бупропион , у подгруппы пациентов с высокими симптомами тревожности [45].

●**Бессонница** – Поскольку нарушения сна, связанные с депрессией, часто улучшаются по мере её снижения, большинство антидепрессантов способны уменьшить бессонницу. Однако некоторым людям с тяжёлой бессонницей может быть полезно седативный антидепрессант, например миртазапин [46]. Тразодон также является седативным; Однако при терапевтической дозе антидепрессанта (200–400 мг в день) его побочные эффекты — седация, тошнота и ортостатическая гипотензия — трудно переносить многим людям.

Хотя многие антидепрессанты связаны с побочными эффектами бессонницы, этот эффект обычно временный (в течение первых двух-четырёх недель лечения). Например, в сетевом метаанализе 163 исследований 21 антидепрессанта 14 были связаны с повышенным риском бессонницы по сравнению с плацебо [47]; К наиболее связанным с бессонницей относятся ребоксетин, вилазодон, девенлафаксин, дулоксетин и бупропион  (таблица 7). В то же время флувоксамин, тразодон и миртазапин имел самый высокий риск сонливости.

Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что антидепрессанты второго поколения сопоставимы в лечении симптомов бессонницы у людей с тяжёлой депрессией. Например, систематический обзор шести рандомизированных исследований с более чем 1000 участниками не выявил убедительных доказательств того, что один препарат или класс лекарств превосходит лечение бессонницы [44]. Нарушения сна обычно улучшаются при лечении депрессии, и это частично может объяснять сопоставимую эффективность антидепрессантов при лечении бессонницы. Дополнительная информация по управлению бессонницей обсуждается отдельно. (См.  «Обзор лечения бессонницы у взрослых» и  «Фармакотерапия бессонницы у взрослых».)

● **Хроническая боль** – СИОЗН дулоксетин, милнаципран и ТЦА могут уменьшать невропатическую боль и быть полезными вариантами для людей с сопутствующей большой депрессией и хронической невропатической болью [48]. Лечение хронической нераковой боли антидепрессантами обсуждается в других местах. (См. раздел «Обзор фармакологического лечения хронической боли у взрослых», раздел «Антидепрессанты».)

●**Употребление табака** — Бупропион эффективен для лечения расстройств, связанных с табаком, и может быть полезен для людей с депрессией, которые также хотят бросить курить. (См.  раздел «Фармакотерапия для отказа от курения у взрослых», раздел «Бупропион».)

Осторожность при некоторых сопутствующих заболеваниях — при выборе антидепрессанта мы учитываем сопутствующие медицинские состояния, которые могут усугубляться определёнными антидепрессантами (таблица 9). Некоторые антидепрессанты могут усугублять определённые медицинские состояния, такие как гипертония и приступное расстройство. Некоторые из самых распространённых медицинских состояний, которые стоит учитывать:

●**Гипертония** – Мы рекомендуем избегать венлафаксина у пациентов с неконтролируемой гипертонией, особенно при высоких дозах с мгновенным высвобождением. Если есть веская причина выбрать СИОЗТ, можно использовать дулоксетин или венлафаксин с меньшей дозой. Использование венлафаксина в этом контексте должно сопровождаться тщательным контролем артериального давления. (См. раздел «Устранить побочные эффекты » ниже.)

Некоторые исследования обнаружили дозозависимую связь между венлафаксином и повышением артериального давления как у нормальных, так и у гипертоничных пациентов, а также существуют случаи венлафаксина, вызывающего гипертонический кризис [49]. Однако другие исследования не подтвердили эту связь [50]. Влияние венлафаксина на артериальное давление обсуждается отдельно. (См. раздел «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

● **Расстройство судорог** — Мы рекомендуем избегать бупропиона у людей с расстройством судорог или повышенным риском приступов. Антидепрессанты второго поколения могут снизить порог судорог, а бупропион специально противорекомендуется людям с расстройством судорог или повышенным риском приступов (например, при текущей или предшествующей анорексии нервной анорексии/булимии, резком прекращении употребления алкоголя или бензодиазепинов). В популяционном исследовании с использованием реестра более 10 000 человек воздействие антидепрессантов было связано с повышенным риском новых судорог (коэффициент вероятности [OR] 1,5, 95% ДИ 1,3-1,6) [51]. Рост риска приступов был наивысшим при бупропионе (ОР 2,23, 95% ДИ 1,58-3,16), но также наблюдался при применении СИОЗС, СИОЗС и миртазапина. Однако даже при бупропионе абсолютный риск судорог низок (0,1 процента), при этом частота увеличивается до 0,4 процента при высоких дозах. (См. раздел «Атипичные антидепрессанты: фармакология, назначение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

●**Расстройство, связанное с употреблением алкоголя** – У людей с МДД и сопутствующим расстройством употребления алкоголя мы обычно выбираем лекарства, отличные от СИОЗС, такие как СИОЗС, если только депрессия пациента ранее не реагировала на СИОЗС. Это обсуждается отдельно. (См. раздел «Расстройство, связанное с употреблением алкоголя: фармакологическое управление», раздел «Терапии с неясной эффективностью».)

●**Удлинение скорректированного интервала QT (QTc**) – Циталопрам и эсциталопрам могут вызывать удлинение QTc, связанное с дозой. Мы рекомендуем избегать циталопрама пациентам с врожденным синдромом длинного QT и проявлять осторожность при назначении циталопрама людям с другими медицинскими состояниями и/или при приёме препаратов, вызывающих продление QT. Мы также рекомендуем избегать доз эсциталопрама 30 мг/день и выше у таких пациентов. Клинические испытания показывают, что эсциталопрам при дозах менее 30 мг/день не вызывает клинически значимой продления QTc. Побочные эффекты СИОЗС на сердце подробно обсуждаются в других местах. (См. раздел «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Кардиология».)

Атипичный антидепрессант гепирон также продлевает QTc и противопоказан людям с исходным QTc >450 мсек или врожденным синдромом длинного QT.

●**Гипонатриемия** – Антидепрессанты (СИОЗС, ТКА, миртазапин и особенно СИОЗС) могут быть связаны с синдромом неправильной секреции антидиуретических гормонов и гипонатриемией, хотя абсолютный риск гипонатриемии кажется низким. У пациентов с высоким риском гипонатриемии клиницисты могут выбрать флувоксамин или милнаципран, поскольку гипонатриемия встречается реже с этими препаратами [52]. Риск гипонатриемии, вызванной СИОЗС и СИОЗС, обсуждается в других источниках. (См. раздел «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Гипонатриемия» и «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

●**Низкая плотность костей** – Некоторые наблюдательные исследования указывают на связь между некоторыми классами антидепрессантов (СИОЗС и ТЦА) и хрупкими переломами и/или потерей костной ткани. Однако исследования на сегодняшний день не подтвердили причинно-следственную связь, и мы не рекомендуем избегать антидепрессантов у пациентов с остеопорозом или остеопенией. Эта ассоциация обсуждается в других местах. (См.  "Препараты, влияющие на метаболизм костей", раздел «Антидепрессанты».)

●**Беременность** — для женщин, которые планируют беременность в следующем году, следует избегать некоторых лекарств из-за возможных рисков или недостаточной репутации безопасности. Обычно мы избегаем пароксетина в таких условиях, поскольку некоторые наблюдательные исследования показывают, что его применение может быть связано с небольшим повышением абсолютного риска врождённых пороков сердца. Это обсуждается в другом месте. (См.  раздел «Антенатальная униполярная большая депрессия: лечение тяжелой депрессии», раздел «Выбор антидепрессантов».)

●**Использование лекарств, метаболизируемых ферментом цитохрома P450 (CYP**) – Некоторые антидепрессанты являются умеренными или мощными ингибиторами специфических печеночных ферментов CYP (например, CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C19). К ним относятся бупропион, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и дулоксетин. Мы стараемся избегать использования этих антидепрессантов у людей, принимающих другие препараты, метаболизируемые этими ферментами (таблица 10), как обсуждается отдельно. (См. раздел «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Взаимодействия лекарственного препарата» и «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, применение и побочные эффекты», раздел «Взаимодействия лекарственного препарата».)

Для конкретных взаимодействий используйте программу лекарственных взаимодействий , включённую в UpToDate.

Избегание конкретных побочных эффектов — помощь людям с депрессией избежать важных побочных эффектов помогает выбрать конкретное антидепрессантное средство. Хотя некоторые пациенты с ВДП готовы терпеть побочные эффекты препарата, улучшающего симптомы, другие в первую очередь стараются избегать конкретных побочных эффектов. Минимизация побочных эффектов помогает пациентам переносить терапевтическую дозу и соблюдать фармакотерапию. Хотя некоторые побочные эффекты (например, желудочно-кишечные побочные эффекты) (таблица 7) часто встречаются с антидепрессантами второго поколения, другие различаются по частоте между различными антидепрессантами, как описано ниже [53,54].

●**Набор веса** – Для пациентов, которые предпочитают не набирать вес, мы обычно выбираем бупропион или флуоксетин. Бупропион может иметь меньший риск набора веса по сравнению с другими антидепрессантами [55-57]. Поскольку миртазапин и амитриптилин вызывают большее увеличение веса, чем другие антидепрессанты, мы обычно избегаем их применения в этой подгруппе пациентов [27,30,46,54,56,58-60]. Флувоксамин, эсциталопрам и дулоксетин также связаны с кратковременным (шестимесячным) набором веса [54,57].

Многие антидепрессанты связаны с набором веса. Например, в популяционной когорте почти из 300 000 пациентов первичной помощи в Великобритании использование антидепрессантов было связано с умеренно более высокой частотой набора веса на ≥5 процента по сравнению с отсутствием антидепрессантов (11,2 против 8,1 на 100 человеко-лет; скорректированный относительный риск 1,21; 95% ДИ 1,19-1,22) [58]. Аналогично, ретроспективная когорта пациентов с депрессией, лечившихся различными антидепрессантами второго поколения, сообщила о среднем прибавке веса за два года наблюдения в диапазоне от 1 до 7 кг [56].

Набор веса обычно начинается после первых четырёх-шести месяцев лечения, и масштаб набора веса обычно невелик [55]. В когорте из 183 118 участников, которым был назначен один из восьми широко используемых антидепрессантов (бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин), средние изменения веса через шесть месяцев варьировались от -0,01 до 0,63 кг [57]. Эсциталопрам (средняя разница в весе 0,41 кг), пароксетин (0,37 кг) и дулоксетин (0,34 кг) обеспечили наибольший набор веса по сравнению с сертралином, который служил эталонным стандартом. Для сравнения, бупропион был связан с небольшим потерей веса (средняя разница в весе -0,22 кг). Только эсциталопрам, пароксетин и дулоксетин были связаны с статистически значимым риском клинически значимого набора веса, который определялся как ≥5-процентное увеличение исходного веса.

Ведение пациентов с ожирением обсуждается отдельно. (См.  «Ожирение у взрослых: обзор лечения».)

●**Похудение** — Люди с тяжёлой депрессией, которым необходимо избегать похудения, могут принимать миртазапин и большинство других антидепрессантов. В идеале им следует избегать бупропиона. В мета-анализе рандомизированных исследований и когортных исследований потеря веса была связана с краткосрочным лечением бупропионов, дулоксетином, флуоксетином и сертралином [61].

● **Сонливость** – менее седативные антидепрессанты, такие как бупропион, ребоксетин или вилазодон, могут быть полезны для пациентов с выраженными симптомами гиперсомнии или нехватки энергии [47]. Для людей, желающих минимизировать седацию, мы обычно не используем флувоксамин, тразодон, миртазапин или ТКА, которые могут вызывать сонливость (таблица 7/a>).

●**Падения** — обычно избегаем тразодона у пациентов с повышенным риском падения, особенно у пожилых пациентов (например, в возрасте ≥75 лет) с гипертонией.

Тразодон не является предпочтительным антидепрессантом, поскольку его побочные эффекты обычно невыносимы при дозах антидепрессантов. Однако тразодон обычно назначают вместе с другим антидепрессантом в относительно низких дозах (например, от 25 до 100 мг перед сном) для контроля бессонницы.

Мы отслеживаем пациентов, принимающих тразодон , на предмет признаков ортостатической гипотензии или падения, а также корректируем антигипертензивные препараты по мере необходимости. В наблюдательном исследовании 123 пожилых людей (средний возраст 81 год) с гипертонией использование тразодона (от 50 до 150 мг перед сном) было связано с более высокой вероятностью падений и синкопа (58 против 21 процента; отношение риска 2,95, 95% ДИ 1,12-7,81) после корректировки с учётом возраста, пола, истории падений и инвалидности в инструментальных повседневных активностях [62]. Однако достоверность этих результатов низка из-за небольшого наблюдательного характера данных, отсутствия корреляции значений артериального давления с падениями и возможности путаницы.

● **Сексуальная дисфункция** — обычно мы выбираем бупропион или миртазапин для тех, кто предпочитает избегать сексуальной дисфункции. Вортиоксетин и вилазодон также являются вариантами для этих пациентов. Сексуальная дисфункция часто встречается у людей с депрессией, даже у тех, кто не принимает антидепрессанты. Сексуальная дисфункция наблюдается более чем у 50 процентов людей, принимающих СИОЗС, а также встречается с СИОЗС. Симптомы сексуальной дисфункции от антидепрессантов включают снижение либидо, трудности с достижением оргазма и эректильную дисфункцию. Кроме того, сексуальная дисфункция может сохраняться после прекращения приема СИОЗС и СИОЗС (пост-СИОЗС) [63,64]. Управление сексуальной дисфункцией, вызванной СИОЗС, обсуждается в другом месте (алгоритм 1). (См. «Сексуальная дисфункция, вызванная селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС): клинические особенности и лечение».)

●**Желудочно-кишечные побочные эффекты** — СИОЗС часто встречаются желудочно-кишкишечные побочные эффекты. Тошнота и рвота возникают более чем у 20 процентов принимающих СИОЗС; Однако эти побочные эффекты наиболее выражены при начале и титрации медикаментов и часто исчезают или проходят уже в первые несколько недель лечения. Тошнота также встречается чаще при венлафаксине , чем при СИОЗС (33 против 22 процентов). Диарея немного чаще встречается с сертралином , чем при венлафаксине, миртазапине, бупропионе и других СИОЗС, но обычно ограничена первой неделей (16 против 8 процентов пациентов).

ТКА также могут вызывать запоры и диспепсию из-за своих антихолинергических свойств. Это особенно распространено для ТКА первого поколения (например, амитриптилин, имипрамин).

● **Опасения по поводу синдрома прекращения приема антидепрессантов** – Для пациентов с историей побочных эффектов от прекращения антидепрессантов или опасений по поводу эффектов, связанных с прекращением приёма, мы обычно выбираем препараты с более длительным периодом полувыведения, такие как флуоксетин, чем у тех, у кого более короткий период полувыведения и/или более высокий уровень синдрома прекращения антидепрессантов (например, пароксетин, венлафаксин, девенлафаксин и имипрамин) (таблица 11). Синдром прекращения приема антидепрессантов и его профилактика и лечение обсуждаются отдельно. (См. разделы «Избегать внезапного прекращения приёма» ниже и «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».)

Предыдущее использование антидепрессантов — Выбор антидепрессанта часто основывается на реакции пациента на конкретные антидепрессанты во время предыдущих депрессивных эпизодов или семейной истории ответа на антидепрессанты [65]. Однако убедительных доказательств в поддержку этой практики нет.

Пациенты с тяжёлой тяжёлой депрессией — Тяжёлая депрессия характеризуется семью-девятью симптомами депрессии (таблица 1), которые возникают почти каждый день, что подтверждается оценкой ≥20 баллов по PHQ-9 (таблица 4). Люди с тяжёлой тяжёлой депрессией часто сообщают о суицидальных мыслях и поведении, демонстрируют явные нарушения функционирования и чаще развивают осложнения, такие как психотические или кататонические особенности. Лечение пациентов с тяжелой большой депрессией может требовать госпитализации и в идеале должно включать направление к психиатру [21,22].

Мы рекомендуем комбинированное лечение с психотерапией и медикаментозным лечением для людей с тяжёлой депрессией. Разумные альтернативы комбинированному лечению включают медикаментозное лечение или электросудорожную терапию. Выбор схемы лечения для пациентов с тяжёлой депрессией, включая людей с психотическими признаками или кататонией, обсуждается отдельно. (См.  разделы «Большая униполярная депрессия с психотическими признаками: острое лечение»,  «Кататония: лечение и прогноз» и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к первичному лечению», раздел «Выбор схемы лечения для пациентов с тяжёлой депрессией».)

●**СИОЗС или СИОЗС как предпочтительные антидепрессанты** — для первичного лечения тяжёлой депрессии мы рекомендуем использовать СИОЗС, такие как венлафаксин или дулоксетин, хотя СИОЗС, такие как эсциталопрам или сертралин, являются разумной альтернативой. Некоторые эксперты предпочитают СИОЗС, поскольку они могут превосходить СИОЗС в достижении ремиссии у людей с тяжёлой тяжёлой депрессией (таблица 6) [66]. Тем не менее, многие пациенты с тяжёлой депрессией реагируют на СИОЗС, которые лучше плацебо для лечения тяжёлой депрессии, в целом хорошо переносятся и имеют низкий риск опасной для жизни токсичности при передозировке [67]. (См. выше раздел «Общие предпочтения по СИОЗС ».)

Клинически значимые различия в эффективности или переносимости между СИОЗС не заметны. Однако мы рекомендуем внимательно следить за применением венлафаксина у людей с гипертонией, поскольку венлафаксин (особенно с мгновенным высвобождением) иногда может вызывать дозозависимое повышение диастолического давления. (См. выше раздел «Осторожность при некоторых сопутствующих заболеваниях ».)

Использование СИОЗС подтверждается мета-анализами рандомизированных исследований, которые предполагают, что тяжёлая большая депрессия может лучше реагировать на СИОЗС, чем на СИОЗС [66,68,69]. Представительные исследования включают:

•Мета-анализ из 31 исследования сравнивал SNRI венлафаксин с СИОЗС (преимущественно флуоксетином и пароксетином) и стратифицировал участников по исходной тяжести депрессии [68]. У 656 пациентов с тяжёлой депрессией (балл ≥30 по шкале оценки Гамильтона для депрессии (таблица 12)) ремиссия была более вероятна у тех, кто был рандомизирован на венлафаксин, чем у СИОЗС (ОШ 1,6, 95% ДИ 1,1-2,2, количество пациентов, требующих лечения = 11).

•В мета-анализе из 15 исследований ремиссия чаще наблюдалась в подгруппе госпитализированных пациентов (n = 582), получавших СИОЗС (дулоксетин, милнаципран и венлафаксин), чем СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин; 52 против 29 процентов соответственно) [69].

●**Альтернативные препараты** — ТКА и миртазапин являются альтернативными вариантами для пациентов с тяжёлой депрессией (таблица 6). ТЦА также продемонстрировали эффективность в лечении тяжелой депрессивной депрессии, но при этом имеют более высокие риски для безопасности. Адаптация антидепрессантов для лечения конкретных симптомов депрессии или сопутствующих заболеваний пациента или избегания определённых побочных эффектов также является разумной альтернативой (таблица 8). (См. выше в разделе «Пошив антидепрессантов ».)

•Миртазапин – Миртазапин эффективен для лечения пациентов с тяжёлой большой депрессией [70-72]. Хотя мета-анализ, сравнивающий эффективность миртазапина с СИОЗС и СИОЗС, показал, что участники с большей вероятностью достигают раннего ответа (через две недели) на миртазапин, темпы ремиссии были схожи со всеми препаратами [70]. Побочные эффекты седации и набор веса также ограничивают использование миртазапина у некоторых пациентов.

•Трициклические антидепрессанты – ТКА эффективны для пациентов с тяжелой депрессией, хотя их часто избегают из-за их больших рисков для безопасности (например, кардиотоксичность и потенциальная летальность при передозировке), менее благоприятных побочных эффектов и более низкой переносимости (таблица 7) [18]. Например, мета-анализ 1377 госпитализированных пациентов показал большее улучшение симптомов при применении ТЦА (особенно амитриптилин), чем при СИОЗС (циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин), хотя клиническая разница была небольшой [73]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов происходило чаще при ТКА (14 против 9 процентов). Для сравнения, последующий метаанализ 54 исследований госпитализированных пациентов с депрессией не показал значимой разницы в частоте ответа среди участников, рандомизированных на амитриптилин и СИОЗС (ОР для СИОЗС 1.37, 0.87-1.96) [74]. Различия в популяциях пациентов и характеристиках депрессии (например, тяжесть, хроничность) могут объяснять эти несоответствия результатов.

ПЕРВОНАЧАЛЬНОЕ УПРАВЛЕНИЕ

Образование пациентов — Мы консультируем пациентов по вопросам применения антидепрессантного лечения, методам приема препарата и устранению побочных эффектов, а также важности соблюдения медикаментов и постоянного мониторинга [75,76]. Конкретные рекомендации по обучению пациентов приведены в таблице (таблица 13).

Хотя эффективность одного образования для улучшения исходов при депрессии не подтверждается существующими данными, образование в сочетании с другими вмешательствами для улучшения управления депрессией связано с улучшением соблюдения и результатов [77]. Учитывая, что образование, вероятно, несёт минимальный вред, а соблюдение антидепрессантов часто низкое, разумно проводить психообразование для укрепления терапевтического альянса и решения потенциальных проблем соблюдения [78]. Соблюдение подходов к управлению депрессией обсуждается отдельно. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Соблюдение лечения».)

Начальная низкая доза и титрование дозы — Мы рекомендуем начинать принимать антидепрессанты с низких доз для снижения побочных эффектов и улучшения соблюдения, а затем увеличивать дозу по мере переносимости для достижения терапевтического диапазона [21]. Типичные начальные дозы приведены в таблице (таблица 6).

Начало с половины обычной начальной дозы может дополнительно снизить побочные эффекты и уменьшить раннее прекращение приёма препарата. Этот подход может быть полезен пациентам пожилого возраста, принимающих полифармацию, имеющих сопутствующее тревожное расстройство или чувствительных к побочным эффектам. Пациентам, начинающим с половины обычной начальной дозы, важно увеличивать дозу до минимальной обычной общей суточной дозы (терапевтической дозы) в течение одной-трёх недель, в зависимости от переносимости. (Связанные пути:  Большое депрессивное расстройство: начальная фармакологическая терапия у взрослых.)

Дальнейшая корректировка дозы через две-четыре недели — для отдельных лиц Если не реагируют на минимальную терапевтическую дозу антидепрессанта (не начальную) в течение двух-четырёх недель, мы рекомендуем увеличить дозу в пределах допустимой дозы в пределах верхней границы обычного диапазона дозировки (таблица 6) [38,79,80].

Корректировка дозы может происходить быстро, если пациент переносит препарат без значимых побочных эффектов. Однако пациентам с побочными эффектами или нежеланием увеличивать дозу по другим причинам может потребоваться более постепенное дозирование. Для таких пациентов продолжение начальной стандартной дозы является разумной альтернативой, поскольку некоторые из них в конечном итоге реагируют. Мы не рассматриваем возможность смены антидепрессантов до тех пор, пока пациент не пройдёт адекватное испытание лечения. (См. раздел «Обеспечить продолжительность адекватного судебного процесса » ниже.)

●Доказательства увеличения дозы антидепрессантов включают мета-анализ 40 рандомизированных исследований, сравнивающих различные дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) с плацебо у пациентов с тяжёлой депрессией (n>10 000) [81]. Улучшение при применении СИОЗС было выше при более высоких дозах, чем при низких, а повышенная эффективность при высоких дозах перевешивала более высокий процент прекращения лечения из-за побочных эффектов. Клиническая польза от высоких доз была небольшой и, по-видимому, достигла плато на верхней границе обычного диапазона дозы (например, 50 мг/день флуоксетина). Увеличение дозы соответствует рекомендациям из нескольких практических рекомендаций [18,21,22,25,76].

●Однако продолжение той же дозы также является разумным подходом, поскольку частота ответа на антидепрессант обычно улучшается по мере продолжения лечения, а некоторые депрессивные эпизоды проходят даже без лечения. Например, мета-анализ девяти исследований включал участников, которые не отреагировали на начальную стандартную дозу СИОЗС или ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина через три-девять недель, после чего были рандомизированы либо для продолжения начальной дозы, либо для её увеличения (например, флуоксетин 20 мг/день против 40–60 мг/день) [82]. Обе группы наблюдали сопоставимые показатели улучшения симптомов и прекращения лечения из-за побочных эффектов. Предыдущий метаанализ шести исследований сообщил о схожих результатах [83-85]. (См. ниже раздел «Факторы устранения, которые могут влиять на реакцию» .)

Некоторые пациенты получают пользу от доз, превышающих максимальную терапевтическую дозу [21]. Пациенты, получающие высокие дозы, должны регулярно подвергаться мониторингу на предмет побочных эффектов и несоблюдения [86]. (См. раздел «Устранение побочных эффектов» ниже и  раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Соблюдение лечения».)

Дополнительная информация о начальных дозах, графиках титрирования и целевых дозах антидепрессантов (таблица 6) рассматривается в темах, охватывающих конкретные классы антидепрессантов.

МОНИТОРИНГ ПЕРВИЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Частота мониторинга — Пациенты, начавшие приём антидепрессанта, должны пройти контрольное наблюдение в течение одной-двух недель для оценки побочных эффектов, мониторинга досрочного прекращения приёма и оценки раннего улучшения. Частота дальнейшего наблюдения зависит от тяжести симптомов пациента, степени функционального нарушения, медицинской сложности и суицидальных факторов риска (например, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, предыдущие попытки суицида и т.д.); Однако мониторинг по телефону, телемедицине или личным визитам должен проводиться каждые две-четыре недели на начальном этапе управления антидепрессантами, чтобы способствовать соблюдению препарата, своевременной корректировке дозы и раннему выявлению побочных эффектов. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Постоянный мониторинг и последующее наблюдение».)

Оценка реакции на лечение — Пациенты должны заполнять шкалы оценки симптомов при каждом последующем приёме для контроля своей реакции на лечение. Мы используем девятипунктную шкалу Patient Health Questionnaire (PHQ-9) для мониторинга симптомов у пациентов с депрессией, поскольку это короткая, самостоятельно применяемая и широко доступная шкала и широко валидированная в различных группах пациентов и на разных языках (таблица 4) [87-92]. Использование шкал симптомов для корректировки дозировки может улучшить результаты лечения, быстрее выявить отсутствие реакции и реакцию, распознать ремиссию и помочь вовлечь пациентов в лечение. Детали использования PHQ-9 и других симптомных шкал для мониторинга депрессии обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Постоянный мониторинг и наблюдение » и  «Использование шкал для мониторинга симптомов и лечения депрессии (уход на основе измерений)».)

Лечение побочных эффектов

●**Спросите о побочных эффектах** — Мы спрашиваем о побочных эффектах на каждом визите, особенно в первые недели лечения, поскольку они являются распространённой причиной прекращения приема антидепрессантов и помогают корректировать дозировку. Пациенты, у которых развиваются побочные эффекты, должны получить информацию о том, что большинство из них временные. При селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) наиболее частыми ранними побочными эффектами являются бессонница, повышенная активация или тревожность, а также тошнота и/или диарея (таблица 7). Учитывая, что вероятность того, что эти проблемы пройдут через несколько недель, людям, которые развиваются, но могут их переносить, следует продолжать принимать антидепрессанты, если это возможно. Побочные эффекты, которые не проходят со временем, включают сексуальную дисфункцию, скорректированное удлинение интервала QT, гипонатриемию и повышение артериального давления. Пациенты, у которых побочные эффекты не проходят и/или у которых есть невыносимые побочные эффекты, могут попробовать меньшую дозу антидепрессанта или перейти на альтернативный антидепрессант.

Более половины людей, недавно начавших принимать антидепрессанты, будут иметь побочные эффекты; однако большинство из них проходят в течение первых двух недель. Если клиницисты не спросят о них конкретно, побочные эффекты могут остаться незамеченными и мешать приёму антидепрессантов [93,94]. Кроме того, степень побочных эффектов антидепрессантов мешает повседневному функционированию связана с худшими результатами лечения, включая ответ и ремиссию [95].

Шкалы симптомов помогают выявлять и количественно оценивать побочные эффекты. Инструменты самооценки побочных эффектов включают шкалу побочных эффектов Торонто (таблица 14) и шкалу оценки частоты, интенсивности и нагрузки побочных эффектов (рисунок 3). Хотя некоторые данные показывают, что шкалы побочных эффектов эффективнее обычной практики для выявления частых и значительно тревожных побочных эффектов, неизвестно, улучшает ли их применение соблюдение антидепрессантов. Использование шкал побочных эффектов в управлении депрессией обсуждается отдельно. (См.  раздел «Использование весов для мониторинга симптомов и лечения депрессии (лечение на основе измерений)», раздел «Шкала неблагоприятных побочных эффектов».)

●**Остерегайтесь новой мании** — потому что антидепрессанты могут отключить связьТолько у людей с недиагностированным биполярным расстройством мы внимательно следим за симптомами мании или гипомании (например, снижение потребности во сне; повышенная раздражительность, агрессивность или возбуждение; эйфория; повышение энергии). Появление таких симптомов должно привести к оценке на биполярное расстройство и прекращению приема антидепрессантов (таблица 2 и 3). Риск «перехода» от депрессии к мании у людей с недиагностированной биполярной большой депрессией, которые начинают лечение антидепрессантами, обсуждается отдельно. (См.  раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов», раздел «Риск перехода к мании».)

●**Мониторинг артериального давления** — мы контролируем артериальное давление у людей, начинающих принимать венлафаксин , а также у пациентов с риском гипертонии или гипотензии. Это включает пациентов старше 65 лет с медицинскими сопутствующими заболеваниями, предрасположенными к ортостазированию (например, болезнь Паркинсона), а также принимающих антигипертензивные препараты или другие препараты, способные снизить артериальное давление. Поскольку тразодон и СИОЗС могут вызывать ортостатическую гипотензию, мы спрашивают о симптомах головокружения и проверяем ортостатическое давление у тех, кто признаёт симптомы.

Мы проверяем давление на исходном уровне и в течение двух месяцев. Обычно мы измеряем артериальное давление каждые два-шесть месяцев, особенно у людей, принимающих более высокие дозы венлафаксина (≥300 мг/день). Дозы менее 300 мг в день не сопровождались значительным повышением артериального давления.

●**Оценка на наличие редких побочных эффектов** – Учитывая, что СИОЗС и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина могут увеличивать риск гипонатриемии, людям с высоким риском гипонатриемии следует периодически контролировать уровень натрия в сыворотке [43]. К ним относятся пациенты пожилого возраста (>65 лет), использующие диуретики и/или имеющие историю гипонатриемии. Другие классовые побочные эффекты антидепрессантов обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Безопасность антидепрессантов».)

●**Когда стоит рассматривать прекращение приёма антидепрессантов из-за побочных эффектов** — поскольку большинство побочных эффектов антидепрессантов временные, мы сначала обучаем побочные эффекты и индивидуализируем титрирование дозы лекарства, чтобы минимизировать их (см. «Начальная низкая доза и титрация дозы » выше). Если побочные эффекты появляются и они терпимы, мы откладываем дальнейшее увеличение дозы, чтобы посмотреть, пройдут ли они или уменьшатся. Некоторые побочные эффекты можно адекватно контролировать с помощью поведенческих вмешательств (например, гигиены сна при бессоннице) или медикаментов (например, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 при сексуальной дисфункции). Побочные эффекты, которые сохраняются несмотря на эти вмешательства и/или являются тяжёлыми или мешают приёму лекарств, требуют прекращения приёма антидепрессанта.

За исключением пациентов, у которых появляются симптомы новой мании, большинству людей, которые прекращают антидепрессант из-за побочных эффектов, стоит начать принимать альтернативный антидепрессант. Мы стараемся выбирать антидепрессант с разным профилем побочных эффектов — либо из того же класса, либо из другого класса, в зависимости от конкретного побочных эффектов. (См. выше раздел «Избегание конкретных побочных эффектов ».)

Симптомы, указывающие на новую манию или гипоманию, должны потребовать немедленного прекращения приёма антидепрессанта.

Прогностическая ценность раннего улучшения — Пациентам, у которых симптомы улучшаются в первые две недели лечения, следует поощрять продолжать принимать антидепрессанты, поскольку раннее улучшение указывает на вероятность будущей реакции и ремиссии.

Среди людей, которые в конечном итоге реагируют на заданный антидепрессант, многие испытывают улучшение симптомов в течение двух недель (то есть «раннее улучшение», при этом улучшение определяется как уменьшение исходных симптомов на ≥20 процентов) [96-98]. Например, объединённый анализ четырёх рандомизированных исследований показал, что, хотя время улучшения при лечении антидепрессантами сильно варьировалось у участников, среднее время улучшения составляло примерно 13 дней [99].

Раннее улучшение через две недели может предсказать будущий ответ и ремиссию [99-104]. Например, в мета-анализе 6562 человек с ВДР ранние реагирующие (у тех, у кого исходная оценка симптомов снизилась на ≥20 процентов через две недели) чаще, чем у тех, у кого не было раннего ответа, наблюдалась устойчивая реакция через шесть–восемь недель (53 против 11 процентов соответственно) [105]. Последующее исследование сообщило о схожих результатах среди пациентов с тяжёлой депрессией [106].

Хотя раннее улучшение, по-видимому, предсказывает дальнейшую пользу, пациенты без раннего улучшения могут впоследствии отреагировать или ослабить [107].

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ РУКОВОДСТВО

Определяющий ответ — Мы используем шкалы симптомов, такие как девятипунктная анкета здоровья пациента (PHQ-9), для мониторинга изменений симптомов и определения последующего ведения (таблица 4).

Пациенты с ответом — Ответ обычно определяется как улучшение показателя симптомов на ≥50 процентов, которое всё ещё превышает порог ремиссии [9,10].

●**Лечение до ремиссии** – Клиницистам следует продолжать мониторинг пациентов, чьи симптомы реагируют на первоначальное лечение, чтобы убедиться, что наступает ремиссия (например, балл PHQ-9 ниже 5, который остается стабильным как минимум месяц). Это может потребовать корректировки дозы, если это терпимо. Некоторым пациентам, которые реагируют на первоначальное лечение, в конечном итоге может потребоваться дополнение вторым препаратом для достижения ремиссии. (См. ниже «Начать следующий этап лечения » и  «Устойчивая к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

●**Продолжительность лечения** – После достижения ремиссии человек переходит в фазы продолжения и поддержания управления депрессией (рисунок 1). Пациентам следует продолжать лечение антидепрессантами не менее шести месяцев с момента достижения ремиссии. Факторы, влияющие на конкретную продолжительность лечения антидепрессантами на этапах продолжения и поддержания, рассматриваются отдельно. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение», раздел «Показания».)

Пациенты с неполным ответом — Лица, которые не реагируют или имеют лишь частичный ответ на лечение через четыре недели, должны пройти оценку возможных причин отсутствия ответа и пройти ограниченное по времени испытание с продолжением лечения тем же препаратом перед переходом к следующему этапу. Хотя некоторым пациентам требуется до 12 недель для реагирования на лечение антидепрессантами, обычно мы оцениваем пациентов на ранних этапах на предмет факторов, влияющих на реакцию, особенно у пациентов с более тяжёлыми симптомами депрессии.

Вероятность отсутствия ответа — Примерно 50–60 процентов пациентов с ВДП не реагируют на первоначальный антидепрессант [108-112]. Например, в мета-анализе 28 рандомизированных исследований людей с депрессией в первичной медико-санитарной помощи (n = 5940) уровень ответа (например, снижение исходных симптомов ≥50 процентов) на шестой-восьмой неделе составлял 63 процента [113]. Во втором мета-анализе объединённые показатели ответа в двух испытаниях антидепрессантов составили 56 процентов через 12 недель [108]. Показатели ответа в условиях, более близких к типичной первичной медико-санитарной практике, как правило, ниже, чем в клинических испытаниях. Прогноз начального лечения антидепрессантами обсуждается отдельно. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Прогноз».)

Учитывайте факторы, влияющие на реакцию — Если пациенты не реагируют или имеют лишь частичную реакцию на первоначальное лечение антидепрессантами через четыре недели, важно уточнить о соблюдении медикаментов, убедиться, что пациент принимает адекватную дозу, и оценить факторы, которые могут осложнять реакцию на лечение.

● **Соблюдение медикаментов** – Важно оценивать приверженность пациентами антидепрессантами, исправлять недопонимания относительно приёма препарата, устранять выявленные проблемы с соблюдением препарата, а также выявлять и лечить побочные эффекты антидепрессантов. (См. раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Соблюдение лечения».)

●**Недостаточная доза** – важно убедиться, что пациент не принимает субтерапевтическую дозу антидепрессанта, а для пациентов с нижним диапазоном обычной дозы увеличить дозу до верхней границы этого диапазона. Диапазоны терапевтических доз антидепрессантов приведены в таблице (таблица 6).

Кроме того, люди с повышенной активностью цитохрома P450 (CYP) 2D6 могут быстро метаболизировать некоторые антидепрессанты и нуждаться в больших дозах антидепрессантов. Генетические полиморфизмы или одновременное введение препаратов, ингибирующих ферменты CYP2D6, могут влиять на фармакокинетику антидепрессантов и влиять на дозу, необходимую для достижения терапевтической концентрации в сыворотке [114,115]. Например, в исследовании пациентов, леченных эсциталопрамом и прошедших CYP2C19 генотипирование, концентрации эсциталопрама в сыворотке были более чем в три раза выше у тех, кто классифицировался как плохие метаболизаторы, по сравнению с теми, кто классифицировался как экстенсивные метаболизаторы [116]. Роль генетических факторов в ответе на антидепрессанты и метаболизм лекарств рассматривается отдельно. (См.  «Униполярная депрессия: генетика » и  «Обзор фармакогеномики».)

●**Сосуществующие состояния** — Поскольку психосоциальные факторы и сопутствующие медицинские диагнозы могут усложнять реакцию на антидепрессанты, их следует оценивать и, если возможно, лечить. Социально-экономические факторы, связанные с ухудшением прогнозных результатов, включают социальную изоляцию, безработицу и нестабильные жилищные условия [117,118]. Распространённые психиатрические сопутствующие заболевания, которые могут усложнять реакцию на лечение, включают расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ; тревожные расстройства, включая паническое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; и синдром дефицита внимания с гиперактивностью [119]. Они обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: клинические признаки и диагностика», раздел «Сопутствующие заболевания».)

●**Неправильный диагноз** – Лица, не реагировавшие на первоначальное лечение антидепрессантами, также следует переоценить для подтверждения диагноза тяжелой депрессии. У некоторых пациентов может быть альтернативный диагноз, например, недиагностированное биполярное расстройство, требующий другой фармакотерапии. (См.  раздел «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию», раздел «Мания или гипомания».)

Обеспечение длительности адекватного исследования — После устранения факторов, способствующих отсутствию реакции у человека, мы гарантируем, что он прошёл адекватное испытание терапии. Продолжительность адекватного исследования частично зависит от того, испытал ли пациент частичный или отсутствовал ответ. Мы рекомендуем клиницистам вовлекать пациентов в осознанное принятие решений относительно относительных преимуществ продолжения первоначальной стратегии ведения по сравнению с переходом к следующему этапу лечения. (См. раздел «Начать следующий этап лечения » ниже.)

●**Пациенты с частичным ответом** – Мы рекомендуем людям, имевшим частичный ответ на первоначальное лечение антидепрессантами, продолжить лечение в общей продолжительности от 6 до 12 недель перед переходом к следующему этапу лечения [120-123]. Мы определяем частичный ответ как уменьшение симптомов >30, но <50 процентов.

Обоснование продолжения лечения у пациентов с первоначальным частичным ответом основано на доказательствах того, что некоторым пациентам требуется от 8 до 12 недель для достижения ответа или ремиссии. В качестве примера, исследование Секвенированное лечение альтернативы для облегчения депрессии (STAR*D), в котором рассматривалась более обобщённая выборка, чем обычно участвовавшие в клинических испытаниях, показало, что почти 25 процентов участников, получавших открытый рецепт циталопрама , требовали 10–12 недель лечения для достижения ремиссии [109]. Другие наблюдательные исследования показали схожие результаты [124,125].

Частота ответа на антидепрессанты после четырёх-шести недель всё ещё превышает показатели плацебо. Например, мета-анализ пяти рандомизированных исследований антидепрессантов второго поколения показал, что среди участников, которые не реагировали (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) после четырёх недель лечения, 22 процента ответили на восьмой неделе, по сравнению с лишь 11 процентами тех, кто получал плацебо [108]. Более ранний метаанализ 28 исследований показал, что преимущество селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) по сравнению с плацебо продолжало расти как минимум в течение шести недель лечения [126].

Этот подход соответствует нескольким практическим рекомендациям [18,19,21,22,25].

● **Пациенты без ответа** — Мы рекомендуем пациентам с минимальным или отсутствующим ответом на первоначальное лечение антидепрессантами продолжать лечение в общей сложности от четырёх до шести недель перед переходом к следующему этапу. Мы определяем отсутствие ответа как уменьшение симптомов менее чем на 30 процентов.

Обоснование перехода к следующему этапу лечения у этой подгруппы пациентов заключается в наблюдении, что показатели ответа и ремиссии низки (от 4 до 20 процентов) среди тех, кто продолжает принимать тот же антидепрессант после отсутствия ответа в течение четырёх недель [105 110 127 128] (см. раздел «Устранение побочных эффектов» выше). Представительные исследования включают:

•Обзор 15 рандомизированных и наблюдательных исследований показал, чтоУчастники MONG, которые показали минимальное улучшение (например, снижение исходных симптомов <20 процентов) через четыре недели, только 20 процентов ответили после четырёх дополнительных недель лечения тем же препаратом [110].

•В исследовании 566 пациентов с тяжелой депрессией, у которых улучшение состоялось лишь минимально (<30 процентов снижения исходных симптомов) после четырёх недель открытого эсциталопрама, те, кто был рандомизирован для немедленного перехода на дулоксетин , с большей вероятностью испытывали ремиссию на 16-й неделе, чем те, кто продолжал принимать эсциталопрам или откладывал переход на дулоксетин до восьми недель (43 против 36 процентов) [128].

Начать лечение следующего этапа — Когда у пациентов возникает неполный ответ на первоначальный антидепрессант после решения вышеуказанных проблем (см. выше «Устранение факторов, которые могут повлиять на ответ » выше) и завершения адекватного исследования, мы рекомендуем перейти к следующему этапу лечения [21,122,129]. Распространённые подходы к следующему этапу лечения включают переход на другой антидепрессант, дополнение первого антидепрессанта вторым вмешательством или направление на психотерапию [130]. Для лиц с отсутствием или минимальным ответом на исследование с одним антидепрессантом мы рекомендуем перейти на другой антидепрессант, обычно из другого класса (например, перейти с СИОЗС на ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина). Для пациентов с частичным ответом на первоначальное исследование антидепрессанта мы обсуждаем варианты с пациентом. К ним относятся добавление второго антидепрессанта из другого класса, например , бупропиона или миртазапина, или переход на антидепрессант другого класса. Процесс смены антидепрессантов рассматривается отдельно. (См.  «Смена антидепрессантов у взрослых».)

Обычно мы резервируем аугментацию препаратами, не являющимися антидепрессантами, для тех, кто не прошёл два испытания антидепрессантной терапии (то есть у людей с резистентной депрессией). Лечение людей с резистентной депрессией обсуждается отдельно. (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

Среди людей, переходящих на второй антидепрессант после отсутствия ответа на первый препарат, примерно 20 процентов испытывают ремиссию с этим препаратом. Например, в подгруппе участников исследования STAR*D, которые не отреагировали на первоначальное лечение циталопрамом , а затем были рандомизированы на второй антидепрессант (бупропион, сертралин или венлафаксин), 21 процент ремитировали, а ещё 9 процентов ответили без ремиссии [107]. Значительная часть участников требовала длительного испытания лечения: 50 процентов ответов происходили через шесть недель, а 33 процента — как минимум через девять недель лечения.

ИЗБЕГАЙТЕ ВНЕЗАПНОГО ПРЕКРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА —

Поскольку внезапное прекращение приема антидепрессантов может вызвать симптомы отмены, пациенты, желающие или нуждающиеся в прекращении лечения, должны постепенно снижать дозу (таблица 15) [76]. Прекращение антидепрессантов обсуждается отдельно. (См.  «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».)

Примерно 30 процентов людей испытывают симптомы при прекращении приема антидепрессантов. Частота симптомов прекращения приёма лечения зависит от конкретного антидепрессанта, фармакокинетики, дозы, продолжительности применения и чувствительности пациента к побочным эффектам (таблица 11). Симптомы прекращения приёма чаще всего проявляются при препаратах с коротким периодом полураспада, таких как пароксетин и венлафаксин, и реже — при препаратах с более длительным периодом полувыведения, таких как флуоксетин. Распространённые симптомы прекращения приёма включают головокружение, тошноту, изменённые ощущения (например, парестезии, шоковые ощущения), усиленное возбуждение, бессонницу, тревожность и возвращение депрессивного настроения.

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Темы основ (см.  «Образование пациентов: депрессия у взрослых (Основы)» и  «Обучение пациентов: депрессия у взрослых – инструкции по выписке (Основы)» и  «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)» и  «Обучение пациентов: Широко используемые лекарства от депрессии (Основы)»)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: варианты лечения депрессии для взрослых (за пределами основ)» и «Образование пациентов: депрессия у взрослых (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Цели и роль терапии антидепрессантами** – Цели первичного лечения большого депрессивного расстройства (ВДР) заключаются в восстановлении базовой функции, индуцировании ремиссии симптомов и предотвращении рецидива. Антидепрессанты могут использоваться как монотерапия, так и в сочетании с другими вмешательствами. Общий подход к управлению MDD обсуждается в других источниках. (См.  "Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению".)

●**Выбор антидепрессантов при лёгкой и умеренной депрессии** – Для начальной фармакотерапии лёгкой и умеренной депрессии рекомендуется использовать селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), обычно эсциталопрам или сертралин, а не другие классы антидепрессантов (класс 2C). Хотя эффективность внутри и между классами антидепрессантов схожа, СИОЗС оптимизируют эффективность, безопасность и переносимость для большинства пациентов. Разумными альтернативами являются ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС), атипичные антидепрессанты и модуляторы серотонина (таблица 6). Возможные причины для использования альтернатив СИОЗС приведены в таблице (таблица 8). (См. выше «Пациенты с лёгкой и умеренной депрессией» и «Индивидуальный выбор антидепрессантов ».)

●**Отбор антидепрессантов при тяжёлой депрессии** – Для пациентов с тяжёлым МДД мы рекомендуем принимать СИОЗН (такие как венлафаксин или дулоксетин) вместо других классов антидепрессантов (класс 2C). Некоторые данные свидетельствуют о том, что СИОЗС превосходят другие препараты в достижении ремиссии в этой группе. СИОЗС — разумная альтернатива, потому что они безопасны, эффективны и в целом хорошо переносятся у таких пациентов. Среди других средств для лечения тяжелой депрессии лучше всего изучены миртазапин и трициклические антидепрессанты (таблица 6). Другие антидепрессанты могут быть разумны для устранения специфических симптомов или побочных эффектов (таблица 8). (См. выше «Пациенты с тяжёлой депрессией » и «Общие предпочтения по СИОЗС» и «Индивидуальный выбор антидепрессантов ».)

Люди с тяжелой тяжёлой депрессией могут получить пользу от комбинированного лечения с психотерапией, потребуется госпитализация и/или направление к психиатру, либо специальные терапии для лечения симптомов психоза и кататонии. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Выбор схемы лечения для пациентов с тяжёлой депрессией» и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к первичному лечению».)

●**Начало терапии антидепрессантами**

•**Начальная дозировка** — типичные начальные дозы антидепрессантов низкие для уменьшения побочных эффектов и затем увеличиваются до терапевтического диапазона (таблица 6). Людям с полифармациями, сопутствующими тревожными расстройствами или чувствительностью к побочным эффектам лекарств, а также пожилым людям может быть полезно начать с половины обычной начальной дозы и затем увеличить до обычной начальной дозы в первые две недели. (См. выше раздел «Начальная низкая доза и титрация дозы ».)

•**Титрование дозы** — Через две-четыре недели пациенты, не реагирующие на минимальную терапевтическую дозу, должны увеличить дозу до верхнего предела терапевтического диапазона, если это возможно. Пациентам с побочными эффектами может потребоваться более медленное увеличение дозы. (См. выше «Дальнейшая корректировка дозы через две-четыре недели» .)

• **Обучение пациентов** — мы консультируем пациентов по вопросам применения антидепрессантов, возможным побочным эффектам, важности мониторинга и срокам улучшения (таблица 13). (См. выше раздел «Образование пациентов».)

●**Мониторинг**

• **Частота** — у нас пациенты проходят наблюдение через одну-две недели для оценки побочных эффектов, соблюдения и раннего ответа на лечение. Последующее наблюдение должно проводиться каждые две-четыре недели на начальной фазе приема антидепрессантов. (См. раздел «Частота мониторинга» выше.)

•**Оценки** — При каждом визите мы используем валидированную шкалу самооценки для мониторинга ответа на лечение, например, девятипунктный опросник здоровья пациентов (таблица 4). (См. выше раздел «Оценка ответа на лечение ».)

Важные или распространённые побочные эффекты для оценки включают симптомы мании или гипомании, усиленное возбуждение или тревожность, а также желудочно-кишечные симптомы (таблица 7). Пациенты, у которых развиваются симптомы мании или гипомании, должны пройти обследование на биполярное расстройство, и антидепрессант следует прекратить. Пациенты с другими побочными эффектами, которые невыносимы или не проходят, могут попробовать меньшую дозу антидепрессанта или перейти на альтернативный антидепрессант. (См. раздел «Устранить побочные эффекты » выше.)

● **Последующее управление**

• **Пациенты, реагирующие** — пациенты, которые реагируют (то есть снижают исходные симптомы ≥50 процентов), должны продолжать терапию антидепрессантами и проходить корректировку дозы для достижения ремиссии. Они должны продолжать терапию антидепрессантами не менее шести месяцев после достижения ремиссии (фазы продолжения). (См. «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

• **Пациенты с неполным ответом** — пациентам с неполным ответом (частичным или отсутствующим ответом) следует оптимизировать дозу антидепрессантов и соблюдение медикаментов. Клиницисты должны рассматривать сопутствующие заболевания, влияющие на реакцию на лечение, и обеспечить адекватное испытание терапии (от четырёх до двенадцати недель) перед переходом к следующим шагам. Возможные следующие шаги включают переход на другой антидепрессант или дополнение первого антидепрессанта вторым вмешательством. (См. выше раздел «Пациенты с неполным ответом».)

•**Избегание внезапного прекращения** приема — Людям, которые хотят или нуждаются в прекращении приема антидепрессанта, следует постепенно снижать дозу препарата, чтобы избежать симптомов прекращения. (См.  «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых».)

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ —

Редакция UpToDate выражает признательность Грегори Саймону, доктору медицины, магистру общественного здравоохранения, который участвовал в предыдущих версиях обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Кесслер Р.К., Ормел Дж., Петухова М., и др. Развитие сопутствующих заболеваний на протяжении всей жизни в мировых опросах психического здоровья Всемирной организации здравоохранения. Главная психиатрия 2011; 68:90.
* Кейтон WJ. Клинические и медицинские связи между тяжёлой депрессией, симптомами депрессии и общими медицинскими заболеваниями. Биологическая психиатрия 2003; 54:216.
* Мюррей С.Дж., Аткинсон С., Бхалла К., и др. Состояние здравоохранения США, 1990–2010: бремя болезней, травм и факторов риска. JAMA 2013; 310:591.
* Мюррей С.Дж., Вос Т., Лозано Р., и др. Годы жизни с учётом инвалидности (DALYs) для 291 заболевания и травмы в 21 регионе, 1990–2010: систематический анализ для Глобального исследования бремени болезней 2010 года. Lancet 2012; 380:2197.
* Thornicroft G, Chatterji S, Evans-Lacko S и др. Недостаточное лечение людей с тяжёлым депрессивным расстройством в 21 стране. Br J Psychiatry 2017; 210:119.
* Соломон Д.А., Келлер М.Б., Леон А.С. и др. Множественные рецидиви большого депрессивного расстройства. А.М. Психиатрия, 2000; 157:229.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I и др. Нефармакологическое и фармакологическое лечение взрослых в острой фазе большого депрессивного расстройства: живое клиническое руководство Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Чжан С, Вирани С, Майес Т и др. К определению «отсутствия значимой пользы» от лечения антидепрессантами: эквипроцентильный анализ с межопытной валидацией по нескольким шкалам оценки. J Clin Psychiatry 2022; 83.
* Conway CR, Kumar A, Xiong W, и др. Хроническая стимуляция блуждающего нерва значительно улучшает качество жизни при тяжелой депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Джадд Л.Л., Шеттлер П.Дж., Раш А.Дж. и др. Новое эмпирическое определение восстановления после тяжёлого эпизода депрессии и его положительного влияния на будущее развитие болезни. J Clin Psychiatry 2016; 77:1065.
* Раш А.Дж., Крамер Х.К., Сакейм Х.Х. и др. Доклад рабочей группы ACNP о реагировании и ремиссии при тяжелом депрессивном расстройстве. Нейропсихофармакология 2006; 31:1841.
* Фрэнк Э., Приен Р.Ф., Джарретт Р.Б. и др. Концептуализация и обоснование консенсусных определений терминов при большом депрессивном расстройстве. Ремиссия, восстановление, рецидив и рецидив. Главная психиатрия, 1991; 48:851.
* Данлоп Б.В., Холланд П., Бао В и др. Восстановление и последующее рецидивирование у пациентов с рецидивом большого депрессивного расстройства. J Psychiatr Res 2012; 46:708.
* Джарретт RB, Thase ME. Сравнительная эффективность и долговечность когнитивной терапии продолжения фазы для предотвращения рецидивирующей депрессии: разработка двойного слепого исследования с плацебо-контролем флуоксетина и таблеток с двухлетним наблюдением. Contemp Clin Trials 2010; 31:355.
* Рейли TJ, MacGillivray SA, Reid IC, Cameron IM. Психометрические свойства 16-пунктного Быстрого инвентаризатора симптоматики депрессии: систематический обзор и мета-анализ. J Psychiatr Res 2015; 60:132.
* Циммерман М, Уолш Э, Фридман М и др. Выявление ремиссии от депрессии по трём шкалам самоотчёта. J Clin Psychiatry 2017; 78:177.
* Клир А., Парианте К.М., Янг А.Х. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2008 года. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* Bauer M, Pfennig A, Severus E, и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению униполярных депрессивных расстройств, часть 1: обновление 2013 года о остром и непрерывном лечении униполярных депрессивных расстройств. World J Biol Psychiatry 2013; 14:334.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров для расстройств настроения. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:1087.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2023 Обновление клинических рекомендаций по лечению большого депрессивного расстройства у взрослых: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023: Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Острые и долгосрочные исходы у депрессивных амбулаторных пациентов, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Гартлехнер Г, Талер К, Хилл С, Хансен РА. Как врачам первичной помощи следует выбирать, какие антидепрессанты назначать? Curr Mental Rep 2012; 14:360.
* Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2016 Клинические рекомендации по лечению взрослых с большим депрессивным расстройством: раздел 3. Фармакологические методы. Can J Psychiatry 2016; 61:540.
* Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G и др. Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для острого лечения взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. Lancet 2018; 391:1357.
* Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC и др. Сравнительные преимущества и вред антидепрессантов второго поколения для лечения большого депрессивного расстройства: обновлённый мета-анализ. Ann Intern Med 2011; 155:772.
* Саймон GE, Перлис RH. Персонализированная медицина для лечения депрессии: можем ли мы подобрать пациентам лечение? Am J Psychiatry 2010; 167:1445.
* Линде К., Кристон Л., Рюккер Г., и др. Эффективность и приемлемость фармакологических методов лечения депрессивных расстройств в первичной медико-санитарной помощи: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ann Fam Med 2015; 13:69.
* Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC и др. Антидепрессанты второго поколения в фармакологическом лечении депрессии у взрослых: обновление сравнительного обзора эффективности 2007 года, Агентство исследований и качества здравоохранения, 2011.
* Обзор Budenholzer B. Review: При большом депрессивном расстройстве антидепрессанты улучшают краткосрочный ответ по сравнению с плацебо. Ann Intern Med 2018; 168:JC67.
* Вагнер Г., Шультес М.Т., Титшер В., и др. Эффективность и безопасность левомилнаципрана, вилазодона и вортиоксетина по сравнению с другими антидепрессантами второго поколения при большом депрессивном расстройстве у взрослых: систематический обзор и сетевой мета-анализ. J Disord Affect 2018; 228:1.
* Талиаз Д., Спинрад А., Барзилай Р., и др. Оптимизация прогнозирования реакции на антидепрессанты с использованием машинного обучения и интегрированных генетических, клинических и демографических данных. Перевод психиатрии 2021; 11:381.
* Атрея АП, Нивин D, Carrillo-Roa T, и др. Прогнозирование результатов лечения антидепрессантами на основе фармакогеномики: подход машинного обучения с многократной репликацией. Clin Pharmacol Ther 2019; 106:855.
* Шварцманн B, Dhami P, Uher R и др. Разработка модели на основе электроэнцефалографии для прогнозирования реакции на антидепрессанты. JAMA Netw Open 2023; 6:e2336094.
* Маркус С.К., Олфсон М. Национальные тенденции в лечении депрессии с 1998 по 2007 год. Главная психиатрия 2010; 67:1265.
* Моджтабай Р, Олфсон М. Национальные паттерны в лечении антидепрессантами психиатрами и медицинскими специалистами: результаты репликации национального опроса коморбидности. J Clin Psychiatry 2008; 69:1064.
* Спэйкер Дж, Нолен Вашингтон. Алгоритм фармакологического лечения депрессии. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:180.
* Treviño LA, Ruble MW, Treviño K, и др. Практики назначения антидепрессантов для лечения большого депрессивного расстройства. Психиатрическая служба 2017; 68:199.
* Fava GA, Gatti A, Belaise C и др. Симптомы отмены после прекращения селективного ингибитора обратного захвата серотонина: систематический обзор. Psychother Psychosom 2015; 84:72.
* Ху А.Л., Чжоу Х.Дж., Тэн М. и др. Сетевой метаанализ и анализ экономической эффективности антидепрессантов нового поколения. CNS Drugs 2015; 29:695.
* Ramsberg J, Asseburg C, Henriksson M. Эффективность и экономическая эффективность антидепрессантов в первичной медико-санитарной помощи: мета-анализ множественных методов лечения и модель экономической эффективности. PLoS One 2012; 7:e42003.
* МакКаррон Р.М., Шапиро Б., Роулз Дж., Ло Дж. Депрессия. Ann Intern Med 2021; 174:ITC65.
* Талер К.Дж., Морган Л.С., Ван Норд М., и др. Сравнительная эффективность антидепрессантов второго поколения при сопутствующей тревоге, бессоннице и боли у пациентов с депрессией: систематический обзор. Депрессивная тревога, 2012; 29:495.
* Папакостас Г.И., Шталь С.М., Кришен А., и др. Эффективность бупропиона и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении большого депрессивного расстройства с высоким уровнем тревожности (тревожной депрессии): объединённый анализ 10 исследований. J Clin Psychiatry 2008; 69:1287.
* Камп К.Б., Петерсен Дж.Дж., Фальтермайер П. и др. Риски побочных эффектов с миртазапином у взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор с мета-анализом и последовательным анализом испытаний. BMC Psychiatry 2025; 25:67.
* Чжоу С, Ли П, Лв X и др. Побочные эффекты 21 антидепрессанта на сон во время острой фазы лечения при большом депрессивном расстройстве: системный обзор и мета-анализ сети доза-эффект. Сон 2023; 46.
* Биркиншоу Х., Фридрих К.М., Коул П., и др. Антидепрессанты для управления болью у взрослых с хронической болью: сетевой мета-анализ. Cochrane Database Syst Rev. 2023; 5:CD014682.
* Calvi A, Fischetti I, Verzicco I и др. Влияние антидепрессантов на артериальное давление. Передняя кардиоваскальная медицина 2021; 8:704281.
* Бельке Л.М., Ленце Э.Й., Карни Р.М. Сердечно-сосудистые эффекты новых антидепрессантов у пожилых людей и тех, кто имеет или находится в группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний. CNS Drugs 2020; 34:1133.
* Wu CS, Liu HY, Tsai HJ, Liu SK. Риск судорог, связанный с лечением антидепрессантами у пациентов с депрессивными расстройствами: популяционное исследование с пересечением случаев. J Clin Psychiatry 2017; 78:e1226.
* Нагашима Т, Хаякава Т, Акимото Х и др. Выявление антидепрессантов, менее склонных к гипонатриемии: триангуляция ретроспективных когорт, непропорциональность и фармакодинамические исследования. Clin Pharmacol Ther 2022; 111:1258.
* Синьор М., Чеунг К.П., Абраха Х.Х. и др. Различия между антидепрессантами и плацебо для специфических побочных эффектов при большом депрессивном расстройстве: систематический обзор. J Disord Affect 2020; 267:185.
* Пиллингер Т., Арумухам А., МакКатчен РА и др. Влияние антидепрессантов на кардиометаболические и другие физиологические параметры: систематический обзор и сетевой мета-анализ. Lancet 2025; 406:2063.
* Блументаль С.Р., Кастро В.М., Клементс К.С. и др. Исследование электронных медицинских записей долгосрочного набора веса после использования антидепрессантов. Психиатрия JAMA 2014; 71:889.
* Arterburn D, Sofer T, Boudreau DM и др. Долгосрочное изменение веса после начала приёма антидепрессантов второго поколения. J Clin Med 2016; 5.
* Петимар Дж., Янг Дж.Г., Ю.Х. и др. Изменение веса, вызванное медикаментозным лечением, при распространённых методах лечения антидепрессантами: исследование с эмуляцией в целевом исследовании. Ann Intern Med 2024; 177:993.
* Gafoor R, Booth HP, Gulliford MC. Использование антидепрессантов и частота набора веса в течение 10 лет наблюдения: популяционное когортное исследование. BMJ 2018; 361:K1951.
* Папакостас GI. Эффективность, переносимость и безопасность современных антидепрессантов. J Clin Psychiatry 2010; 71 Дополнение E1:e03.
* Чиванда Л., Кординер М., Томпсон А.Т., Шаджахан П. Длительное лечение антидепрессантами в общей практике: изменения индекса массы тела. BJPsych Bull 2016; 40:310.
* Серретти А., Манделли Л. Антидепрессанты и вес тела: всесторонний обзор и мета-анализ. J Clin Psychiatry 2010; 71:1259.
* Риваси Г., Капаччи М., Дель Ре Л.М. и др. Тразодон и риск ортостатической гипотензии, синкопы и падений у гериатрических амбулаторных пациентов с гипертонией. Старение лекарств 2025; 42:373.
* Bala A, Nguyen HMT, Hellstrom WJG. Пост-СИОЗС сексуальная дисфункция: обзор литературы. Sex Med Rev. 2018; 6:29.
* Ben-Sheetrit J, Aizenberg D, Csoka AB и др. Пост-СИОЗС-сексуальная дисфункция: клиническая характеристика и предварительная оценка сопутствующих факторов и взаимосвязи дозы и ответа. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:273.
* Чекроуд А.М., Георгиева Р., Крумхольц Х.М. и др. Переоценка эффективности и предсказуемости антидепрессантного лечения: подход к кластеризации симптомов. Психиатрия JAMA 2017; 74:370.
* Брэдли А.Дж., Ленокс-Смит А.Дж. Повышает ли добавление ингибирования обратного захвата норадреналина к селективному подавлению обратного захвата серотонина эффективность у пациентов с депрессией? Систематический обзор метаанализов и крупных рандомизированных прагматических исследований. J Psychopharmacol 2013; 27:740.
* Немерофф CB. Бремя тяжёлой депрессии: обзор диагностических проблем и альтернатив лечения. J Psychiatr Res 2007; 41:189.
* Шмитт А.Б., Бауэр М., Вольц Х.П. и др. Дифференциальные эффекты венлафаксина в лечении большого депрессивного расстройства в зависимости от исходной тяжести. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259:329.
* Мачадо М, Искеджян М, Руис И, Эйнарсон Т.Р. Ремиссия, выбывания и частота побочных реакций на лекарства при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ личных испытаний. Curr Med Res Opin 2006; 22:1825.
* Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A. и др. Миртазапин против других антидепрессивных средств при депрессии. Cochrane Database Syst Rev. 2011; :CD006528.
* van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A, и др. Миртазапин более эффективен, чем тразодон: это двойное слепое контролируемое исследование у госпитализированных пациентов с тяжёлой депрессией. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:3.
* Гвельфи Дж.Д., Ансо М., Тиммерман Л., и др. Миртазапин против венлафаксина у госпитализированных пациентов с тяжелой депрессией и меланхоличными чертами. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:425.
* Anderson IM. SSRIS против трициклических антидепрессантов у стационарных пациентов с депрессией: мета-анализ эффективности и переносимости. Депрессивная тревога, 1998; 7 Suppl 1:11.
* Гуайана Г, Барбуи С, Хотопф М. Амитриптилин для депрессии. Cochrane Database Syst Rev. 2007; :CD004186.
* Dell'Osso B, Albert U, Carrà G и др. Как улучшить соблюдение антидепрессантов у пациентов с тяжелой депрессией: психообразовательный консенсусный чек-лист. Энн Джен Психиатрия 2020; 19:61.
* Депрессия у взрослых: лечение и управление, Национальный институт здравоохранения и ухода, 2022.
* Чонг В.В., Аслани П., Чен Т.Ф. Эффективность вмешательств для улучшения соблюдения применения антидепрессантов: систематический обзор. Int J Clin Pract, 2011; 65:954.
* Митчелл Эй-Джей. Депрессивные пациенты и соблюдение лечения. Lancet 2006; 367:2041.
* Руэ Х.Г., Хюйзер Дж., Свинкельс Я., Шен А.Х. Повышение дозы при недостаточном ответе на стандартные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина при большом депрессивном расстройстве: систематический обзор. Br J Psychiatry 2006; 189:309.
* Шелтон РК, Осунтокун О, Хайнлот АН, Кория СА. Терапевтические варианты лечения депрессии, устойчивой к лечению. CNS Drugs 2010; 24:131.
* Якубовский Э., Варигонда А.Л., Фримантл Н и др. Систематический обзор и мета-анализ: доза-ответная связь селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при большом депрессивном расстройстве. Am J Psychiatry 2016; 173:174.
* Ринк Л, Браун С, Бшор Т и др. Увеличение дозы по сравнению с неизменным продолжением применения антидепрессантов после неудачи начального лечения антидепрессантами у пациентов с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и метаанализ рандомизированных двойных слепых исследований. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Долд М., Бартова Л., Рупрехт Р., Каспер С. Повышение дозы антидепрессантов при униполярной депрессии: мета-анализ двойных слепых, рандомизированных контролируемых исследований. Psychother Psychosom 2017; 86:283.
* Джонсон К.Ф., Максвелл М., Уильямс Б. и др. Эффекты дозы и ответа селективного ингибитора обратного захвата серотонина монотерапию для лечения депрессии: систематический обзор обзоров и метанарративный синтез. BMJ Med 2022; 1:e000017.
* Браун С, Адамс А, Ринк Л и др. В поиске зависимости дозы и ответа в СИОЗС — систематический обзор, мета-анализ и сетевой метаанализ. Acta Psychiatr Scand 2020; 142:430.
* Malhi GS, Hitching R, Berk M и др. Фармакологическое лечение униполярной депрессии. Acta Psychiatr Scand Suppl 2013; :6.
* Даффи Ф.Ф., Чунг Х., Триведи М и др.. Систематическое использование мониторинга тяжести депрессии, оценённого пациентом: полезно ли это и осуществимо в клинической психиатрии? Психиатрическая служба 2008; 59:1148.
* Solberg LI, Glasgow RE, Unützer J и др. Партнёрское исследование: практический дизайн эксперимента для оценки естественного эксперимента по улучшению ухода при депрессии. Med Care 2010; 48:576.
* Кендрик Т., Даурик С., МакБрайд А., и др. Управление депрессией в общей практике Великобритании в отношении баллов по опросникам тяжести депрессии: анализ данных медицинских карт. BMJ 2009; 338:b750.
* Занди П.П., Ван Й.Х., Пател П.Д. и др. Разработка программы оценки состояния настроения Национальной сети центров депрессии: многопрофильная платформа для ухода на основе измерений. Психиатрическая служба 2020; 71:456.
* Геленберг А.Дж. Использование инструментов оценки для скрининга, диагностики и лечения тяжёлого депрессивного расстройства в клинической практике. J Clin Psychiatry 2010; 71 Дополнение E1:e01.
* Спитцер РЛ, Кроенке К, Уильямс Дж.Б. Анкета здоровья пациента (PHQ). В: Справочник по психиатрическим мерам, 2-е изд., Раш А.Дж.-младший, First MB, Блэкер Д. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, 2008. стр. 58.
* Гёте, JW, Woolley SB, Cardoni AA и др. Прекращение селективного ингибитора обратного захвата серотонина: побочные эффекты и другие факторы, влияющие на соблюдение приёма лекарств. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:451.
* Bull SA, Hu XH, Hunkeler EM и др. Прекращение использования и смена антидепрессантов: влияние коммуникации между пациентом и врачом. JAMA 2002; 288:1403.
* Браунд ТА, Тиллман Г, Палмер ДМ и др. Побочные эффекты антидепрессантов и их влияние на результаты лечения у людей с большим депрессивным расстройством: отчет iSPOT-D. Перевод психиатрии 2021; 11:417.
* Уэр Р, Морс О, Ритшель М и др. Раннее и задержанное начало реакции на антидепрессанты в индивидуальных траекториях изменений при лечении тяжелой депрессии: вторичный анализ данных исследования геномных терапевтических препаратов для депрессии (GENDEP). J Clin Psychiatry 2011; 72:1478.
* Постернак, Массачусетс, Циммерман М. Есть ли задержка в действии антидепрессанта? Мета-анализ. J Clin Psychiatry 2005; 66:148.
* Papakostas GI, Perlis RH, Scalia MJ и др. Мета-анализ ранних устойчивых частот ответа между антидепрессантами и плацебо для лечения большого депрессивного расстройства. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:56.
* Stassen HH, Angst J, Hell D и др. Существует ли общий механизм устойчивости, лежащий в основе ответа на антидепрессанты? Данные от 2848 пациентов. J Clin Psychiatry 2007; 68:1195.
* Кац М.М., Майерс А.Л., Пракаш А.T. и др. Раннее предсказание изменения симптомов ремиссии при лечении депрессии. Psychopharmacol Bull, 2009; 42:94.
* Сьюдад А, Альварес Э, Рока М и др. Ранний ответ и ремиссия как предикторы хорошего исхода тяжёлого депрессивного эпизода на 12-месячном последовании: проспективное, лонгитюдное, наблюдательное исследование. J Clin Psychiatry 2012; 73:185.
* Якубовский Э., Блох М.Х. Прогнозные подгруппы для ответа на циталопрам в исследовании STAR*D. J Clin Psychiatry 2014; 75:738.
* Фунаки К, Накадзима С, Сузуки Т. и др. Ранние улучшения индивидуальных симптомов для прогнозирования последующего ремиссия при большом депрессивном расстройстве, лечащемся миртазапином. J Clin Pharmacol 2016; 56:1111.
* Като М, Такекита И, Кошикава Й. и др. Отсутствие ответа на 4-й неделе как клинически полезный индикатор для сочетания антидепрессантов при большом депрессивном расстройстве. Последовательная РКИ. J Psychiatr Res 2017; 89:97.
* Сегеди А., Янсен В.Т., ван Виллигенбург А.П. и др. Раннее улучшение в первые 2 недели как предиктор исхода лечения у пациентов с большим депрессивным расстройством: мета-анализ, включающий 6562 пациента. J Clin Psychiatry 2009; 70:344.
* Henkel V, Seemüller F, Obermeier M и др. Предсказывает ли раннее улучшение, вызванное антидепрессантами, реакцию/ремиссию? Анализ данных натуралистического исследования большой выборки стационарных пациентов с тяжёлой депрессией. J Дисорд Аффекта 2009; 115:439.
* Раш А.Дж., Саут С., Джа М.К. и др. Чего ожидать при переходе на второй антидепрессант после неэффективного начального СИОЗС: отчет рандомизированного клинического исследования STAR*D. J Clin Psychiatry 2020; 81.
* Хенсслер Дж., Курсшус М., Франклин Дж. и др. Траектории эффективности острых антидепрессантов: сколько времени нужно ждать реакции? Систематический обзор и мета-анализ долгосрочных плацебо-контролируемых испытаний острого лечения. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Триведи М.Х., Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Оценка результатов с помощью циталопрама при депрессии с использованием измерительной терапии в STAR*D: последствия для клинической практики. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Кудлоу ПА, МакИнтайр РС, лэм РВ. Ранние стратегии смены у антидепрессантов, не реагирующих на них: текущие данные и направления будущих исследований. CNS Drugs 2014; 28:601.
* Гейнс Б.Н., Раш А.Дж., Триведи М.Х. и др. Результаты первичной и специализированной помощи для амбулаторных пациентов с депрессией, управляемых с помощью метода измерения: результаты STAR*D. J Gen Intern Med 2008; 23:551.
* Gaynes BN, Lux LJ, Lloyd SW и др. Нефармакологические вмешательства для лечения резистентной к лечению депрессии у взрослых, Агентство исследований и качества здравоохранения (США), 2011.
* Малроу К.Д., Уильямс Дж.В.-младший, Чикетт Э. и др. Эффективность новых лекарств для лечения депрессии у пациентов первичной медико-санитарной помощи. Am J Med 2000; 108:54.
* Дрозда К, Мюллер DJ, Бишоп Джр. Фармакогеномное тестирование нейропсихиатрических препаратов: текущее состояние маркировки препаратов, рекомендации по использованию генетической информации и варианты тестирования. Фармакотерапия 2014; 34:166.
* D'Empaire I, Guico-Pabia CJ, Preskorn SH. Лечение антидепрессантами и изменённая активность CYP2D6: являются ли фармакокинетические вариации клинически значимыми? J Psychiatr Pract, 2011; 17:330.
* Юкич MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Влияние генотипа CYP2C19 на воздействие эсциталопрама и терапевтическую неудачу: ретроспективное исследование на 2 087 пациентах. Am J Psychiatry 2018; 175:463.
* Бакман JEJ, Сондерс Р, Стотт Дж и др. Социально-экономические показатели прогноза лечения у взрослых с депрессией: систематический обзор и мета-анализ индивидуальных данных пациентов. Психиатрия JAMA 2022; 79:406.
* Бакман JEJ, Сондерс Р., Арунделл ЛЛ и др. Жизненные события и прогноз лечения депрессии: систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных пациентов. J Disord Affect 2022; 299:298.
* Бакман JEJ, Saunders R, Cohen ZD и др. Вклад «характеристик» депрессивного расстройства в определение прогноза для взрослых с депрессией: мета-анализ данных индивидуального пациента. Psychol Med 2021; 51:1068.
* Раш Эй-Джей. STAR*D: чему мы научились? Am J Psychiatry 2007; 164:201.
* Папакостас GI. Управление частичным ответом или отсутствием ответа: стратегии переключения, усиления и комбинирования при большом депрессивном расстройстве. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:16.
* Бобо, Западная Вирджиния, Шелтон RC. Лечение депрессии. В: Учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, 5-е изд., Шацберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, 2017. стр. 1151.
* Парих СВ, Риба МБ, Греден Дж.Ф. Депрессивные расстройства. В: Издательский учебник по психиатрии Американской психиатрической ассоциации, 7-е изд., Робертс Л.В. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, 2019. стр. 307.
* Квиткин Ф.М., Петкова Э., МакГрат П.Дж. и др. Когда следует объявить неудачное испытание флуоксетина при тяжёлой депрессии? Am J Psychiatry 2003; 160:734.
* Posternak MA, Baer L, Nierenberg AA, Fava M. Частоты ответа на флуоксетин у пациентов, которые изначально не показывают улучшения. J Clin Psychiatry 2011; 72:949.
* Тейлор М.Дж., Фримантл Н., Геддес Дж.Р., Бхагвагар З. Раннее начало действия селективного антидепрессанта: систематический обзор и мета-анализ. Главная психиатрия 2006; 63:1217.
* Tadić A, Helmreich I, Mergl R и др. Раннее улучшение является предиктором исхода лечения у пациентов с лёгкой большой, легкой или субсиндромальной депрессией. J Disord Affect 2010; 120:86.
* Ромера И, Перес В., Менчон Дж.М. и др. Стратегия раннего перехода у пациентов с большим депрессивным расстройством: двойное слепое, рандомизированное исследование. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:479.
* МакИнтайр РС. Когда стоит перейти от терапии первой линии при лечении депрессии? J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl 1:16.
* Руководящие принципы Американской психиатрической ассоциации по психиатрической оценке взрослых, третье издание. Американская психиатрическая ассоциация, 2016. https://psychiatryonline.org/guidelines (Дата обращения: 12 августа 2015).Тема 118269 версии 7.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Major depressive disorder in adults: Initial treatment with antidepressants
Author:A John Rush, MD Section Editors:Peter P Roy-Byrne, MDRobert McCarron, DO Deputy Editors:Sara Swenson, MDDavid Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Major depressive disorder (MDD, or unipolar major depression) is highly prevalent and a significant source of disability. Community surveys in 14 countries have estimated that the lifetime prevalence of depressive disorders is 12 percent [1]. In patients with other medical illnesses, such as diabetes or coronary artery disease, the estimated prevalence of MDD is 10 to 20 percent [2]. In the United States, MDD ranks second among all diseases and injuries as a cause of disability [3]. According to the World Health Organization, it is the 11th greatest cause of disability and mortality in the world [4].

MDD is undertreated. As an example, community surveys examined how many individuals with MDD in the past 12 months received minimally adequate treatment, defined as at least eight psychotherapy visits or at least four pharmacotherapy visits [5]. Among individuals with MDD in higher-income countries, only 22 percent received minimally adequate treatment; in lower-income countries, it was only 4 percent.

MDD is also highly recurrent. Following recovery from one episode, the estimated rate of recurrence over two years is greater than 40 percent; after two episodes, the risk of recurrence within five years is approximately 75 percent [6].

This topic reviews the use of antidepressants for the initial management of MDD, including considerations for choosing an antidepressant medication and a starting dose and monitoring outcomes to personalize dose titration and detect and minimize side effects. Other aspects of treating depression are discussed separately, including how to choose among pharmacotherapy, psychotherapy, and/or nonpharmacologic options; treatment of resistant depression; and continuation and maintenance treatment of MDD.

●(See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Treatment with supplemental interventions".)

●(See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

●(Related Pathway(s):  Major depressive disorder: Initial pharmacologic therapy in adults.)

DEFINITIONS

●**Major depressive disorder** – MDD is diagnosed in patients with a history of at least one major depressive episode  (table 1) and no history of mania  (table 2) or hypomania  (table 3) [7]. In this topic, the term "major depression" refers to MDD.

●**Major depressive episode** – A major depressive episode is a period lasting at least two consecutive weeks, with five or more of the following symptoms: depressed mood, anhedonia, insomnia or hypersomnia, change in appetite or weight, psychomotor retardation or agitation, low energy, poor concentration, thoughts of worthlessness or guilt, and recurrent thoughts about death or suicide. At least one symptom must be depressed mood or anhedonia, and the symptoms must cause significant distress or functional impairment. A major depressive episode can occur in major depressive or bipolar disorders as well as other psychiatric disorders.

●**Phases of depression** – Trials of interventions to treat depression often use specific depression rating scales to rate symptom severity and describe clinical outcomes. The following commonly used terms delineate phases of treatment  (figure 1) [8]. Although these definitions are useful for conceptualizing the illness course of depression and evaluating treatment interventions, they are not standardized. In clinical practice, the terms "relapse" and "recurrence" are often used interchangeably, as are "remission" and "recovery" [8].

•**Response** – Response is the reduction of depression symptoms by a clinically meaningful, specified amount. Response is usually defined as an improvement in symptom score of ≥50 percent that is still above the threshold for remission [9,10].

-**Partial response** – Partial response is defined as an improvement in symptom score of >30 but <50 percent. However, definitions used in individual studies differ [9,10].

-**Nonresponse (no meaningful benefit)** – A nonresponse to depression treatment is usually defined as a change in symptom score of ≤30 percent.

•**Remission** – Remission is the stable reduction of symptoms below the threshold (or specific cutoff) for diagnosis. Studies using the nine-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) often define remission as a score of <5  (table 4). The Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale  (figure 2A-C) often defines remission as a score ≤9.

•**Recovery** – Recovery occurs when symptom remission has been sustained for 8 to 24 weeks [11-15].

•**Relapse** – Relapse is the return of depressive symptoms prior to the time of recovery.

•**Recurrence** – Recurrence is the onset of a new episode of major depression after recovery from a prior episode.

●**Depression severity** – The severity of depression is determined by the combination of functional impairment and the number, frequency, intensity, and duration of the individual's depressive symptoms. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Determination of severity'.)

We use the self-report PHQ-9 and other features of the patient's symptoms to define the severity of a major depressive episode  (table 5). The PHQ-9 classifies episodes as mild (scores of 5 to 9), moderate (10 to 14), moderately severe (15 to 19), and severe (20 or higher)  (table 4). Alternative validated scales for evaluating depression symptom severity include the Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Self-Report) [16] and the Clinically Useful Depression Outcome Scale [17]. Using symptom scales to monitor response to treatment and categorize symptom severity is discussed separately. (See  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)" and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Severity-based approach to treatment'.)

GOALS AND INDICATIONS FOR PHARMACOTHERAPY

●**Indications** – We include antidepressants as part of the management plan for patients with moderate to severe MDD. Other indications include some individuals with mild depression who strongly prefer treatment with medications, lack access to psychotherapy, and/or have symptoms that have not responded to nonpharmacologic management. This is discussed in detail separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Choosing a treatment regimen for patients with major depression'.)

●**Goals of treatment** – We discuss treatment goals with all patients. Typically, the goals of initial treatment for depression are to induce remission, restore baseline functioning, and prevent relapse [18-22]. Relapse occurs less frequently in patients whose symptoms remit with initial management, compared with those whose symptoms respond but do not remit [23].

CLASSES OF ANTIDEPRESSANTS —

Second-generation antidepressants include those in the following classes  (table 6):

●Selective serotonin reuptake inhibitors (see  "Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects")

●Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (see  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects")

●Atypical antidepressants (see  "Atypical antidepressants: Pharmacology, administration, and side effects")

●Serotonin modulators (see  "Serotonin modulators: Pharmacology, administration, and side effects")

Older, first-generation antidepressants  (table 6 and table 7) include:

●Tricyclic antidepressants (see  "Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administration, and side effects")

●Monoamine oxidase inhibitors (see  "Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): Pharmacology, administration, safety, and side effects")

SELECTING AN ANTIDEPRESSANT

Patients with mild to moderate depression — Mild to moderate depression is defined by nine-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) symptom scores of 5 to 9 (mild) and 10 to 19 (moderate to moderately severe)  (table 4).

Treatment approach — For individuals with mild to moderate major depression who opt for antidepressants, we consider various factors other than efficacy alone because clear differences in efficacy between antidepressants have not been found. These factors include the patient's history of prior antidepressant use, specific depressive symptoms, preferences for avoiding certain antidepressant side effects, other current medications, and psychiatric and medical comorbidities  (table 7) [21,22,24].

In most patients, we use a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), such as escitalopram or sertraline, unless there is a compelling reason to avoid SSRIs or select a specific agent from a different class. SSRIs generally offer an optimal balance of efficacy and tolerability. (See 'General preference for SSRIs' below.)

Reasons to select a drug from a different class are shown in a table  (table 8) and discussed in detail. (See 'Tailoring antidepressant selection' below.)

Reasonable first-line alternatives to SSRIs include other second-generation antidepressants, such as serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs); atypical antidepressants, such as mirtazapine, bupropion, or dextromethorphan-bupropion; and serotonin modulators  (table 6). Concerns about safety, particularly in overdose, and higher rates of adverse effects limit the use of tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors for initial treatment. (Related Pathway(s):  Major depressive disorder: Initial pharmacologic therapy in adults.)

For patients with mild to moderate major depression, the efficacy of different antidepressants is generally comparable across and within classes [21,22,25-30]. Although some systematic reviews show minor differences in the efficacy, patient acceptance, and adverse effects of different antidepressants, these are generally not considered clinically meaningful [21,22,25,27,30,31]. Representative examples from the literature include:

●A 2018 network meta-analysis of 522 randomized trials evaluated 21 antidepressants in more than 100,000 patients and found only small differences in response rates and acceptability (measured by medication discontinuation) [26].

●A network meta-analysis of 119 randomized trials found comparable efficacy across 16 second-generation antidepressants [32].

Existing evidence suggests that different antidepressant agents show similar efficacy in preventing relapse and recurrence. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment", section on 'Antidepressant medications'.)

The efficacy of antidepressants compared with other treatment options (eg, placebo, psychotherapy) is discussed separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Moderate major depression' and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Antidepressant medications'.)

The utility of pharmacogenomics, machine learning tools, and electroencephalography-based models to guide antidepressant prescribing is being actively investigated; however, a clear role for these practices has not yet emerged [33-35]. The role of genetic factors in influencing an individual's response to antidepressants is discussed separately. (See  "Unipolar depression: Genetics", section on 'Pharmacogenetics'.)

General preference for SSRIs — We suggest selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) if other reasons to tailor antidepressant choice are not a priority  (table 8). SSRIs are the most widely prescribed class of antidepressants, and their potential for overdose toxicity is low [36-39]. We typically use escitalopram or sertraline because they may offer small advantages in terms of efficacy and acceptability. Fluoxetine offers the advantage of a long half-life, which can minimize any side effects associated with intermittent adherence or discontinuation of the medication. Although paroxetine also demonstrates high efficacy and acceptability, we choose this agent less frequently due to its side effects of weight gain and higher rates of discontinuation symptoms [40]. Representative studies that support this approach include:

●A 2018 network meta-analysis of 522 trials and over 100,000 participants ranked antidepressants in terms of efficacy and acceptability. Antidepressants that ranked the highest for both efficacy and acceptability included the SSRIs escitalopram, sertraline, and paroxetine as well as the atypical agents mirtazapine and agomelatine (not available in the United States) [32].

●A second network meta-analysis of second-generation antidepressants found superior efficacy plus tolerability (dropout due to adverse effects) with escitalopram, mirtazapine, and agomelatine [41]. An earlier network meta-analysis of 10 second-generation antidepressants also reported a slightly higher rate of remission with escitalopram [42].

It is reasonable to select other SSRIs based on clinician familiarity, cost, or desire to avoid certain side effects (such as diarrhea with sertraline), particularly since the preponderance of the evidence suggests that few clinically meaningful differences exist between the SSRIs. (See 'Treatment approach' above.)

Tailoring antidepressant selection — Although we typically choose SSRIs when initiating antidepressant therapy for the initial treatment of individuals with mild to moderate depression, specific patient characteristics often inform the selection of a specific SSRI or of antidepressants from other classes.

Addressing specific symptoms — We often choose an antidepressant that can address a patient's specific symptoms or coexisting conditions (eg, pain, anxiety, and tobacco use). Approaches to common situations appear in a table  (table 8) and are discussed as follows:

●**Anxiety symptoms** – Symptoms of anxiety (eg, ruminative thoughts, worrying, and agitation) are common in individuals with MDD. Moreover, up to 75 percent of individuals with MDD have a co-occurring anxiety disorder, such as panic disorder or generalized anxiety disorder [43].

SSRIs are still a reasonable first choice in individuals with anxiety symptoms. SSRIs are also preferred agents for the initial pharmacotherapy of anxiety disorders (see  "Generalized anxiety disorder in adults: Management" and  "Social anxiety disorder in adults: Treatment overview" and  "Panic disorder in adults: Treatment overview"). We typically start with one-half the usual initial antidepressant dose to minimize the transient activation that occurs with SSRIs and SNRIs.

We generally avoid the use of bupropion in patients with significant anxiety. Adding a low-dose anxiolytic, such as clonazepam (0.25 or 0.5 mg at bedtime), can also treat anxiety symptoms and may enhance antidepressant adherence, particularly during the early stages of treatment.

Most evidence suggests that second-generation antidepressant agents are comparable for treating anxiety symptoms. As an example, a systematic review of 11 randomized trials of over 2300 participants with MDD found that different classes of second-generation antidepressants (SSRIs, SNRIs, atypical antidepressants, and serotonin modulators) showed similar efficacy in treating anxiety symptoms [44]. In contrast, an earlier review of 10 randomized trials of individuals with major depression and anxiety found higher response rates with SSRIs than bupropion in the subset of patients with high levels of anxiety symptoms [45].

●**Insomnia** – Because sleep disturbance associated with depression often improves as depression abates, most antidepressants can decrease insomnia. However, some individuals with severe insomnia may benefit from a sedating antidepressant, such as mirtazapine [46]. Trazodone is also sedating; however, at a therapeutic antidepressant dose (200 to 400 mg daily), its side effects of sedation, nausea, and orthostatic hypotension are difficult for many individuals to tolerate.

Although many antidepressants are associated with side effects of insomnia, this side effect is usually transient (during the initial two to four weeks of treatment). As an example, in a network meta-analysis of 163 studies of 21 antidepressants, 14 were associated with an increased risk of insomnia, compared with placebo [47]; those agents most associated with insomnia included reboxetine, vilazodone, desvenlafaxine, duloxetine, and bupropion  (table 7). In contrast, fluvoxamine, trazodone, and mirtazapine had the highest risk of somnolence.

However, available evidence suggests that second-generation antidepressants are comparable in treating insomnia symptoms in individuals with major depression. As an example, a systematic review of six randomized trials with over 1000 participants did not find compelling evidence that one agent or medication class was superior for the treatment of insomnia [44]. Sleep disturbance generally improves with treatment of depression, and this may partly explain the comparable efficacy of antidepressants for treating insomnia. Additional information on managing insomnia is discussed separately. (See  "Overview of the treatment of insomnia in adults" and  "Pharmacotherapy for insomnia in adults".)

●**Chronic pain** – The SNRIs duloxetine and milnacipran and TCAs may reduce neuropathic pain and may be useful options in individuals with concomitant major depression and chronic neuropathic pain [48]. Treatment of chronic noncancer pain with antidepressants is discussed elsewhere. (See  "Overview of pharmacologic management of chronic pain in adults", section on 'Antidepressants'.)

●**Tobacco use** – Bupropion is effective for treating tobacco use disorder and can be useful for individuals with depression who also wish to stop smoking. (See  "Pharmacotherapy for smoking cessation in adults", section on 'Bupropion'.)

Caution with certain comorbidities — In selecting an antidepressant, we consider coexisting medical conditions that can be exacerbated by certain antidepressant agents  (table 9). Some antidepressants can exacerbate specific medical conditions, such as hypertension and seizure disorder. Some of the most common medical conditions to consider include the following:

●**Hypertension** – We suggest avoiding venlafaxine in individuals with uncontrolled hypertension, especially the immediate-release formulation at higher doses. If a compelling reason exists to choose an SNRI, duloxetine or lower-dose venlafaxine can be used. Venlafaxine use in this context should be accompanied with careful blood pressure monitoring. (See 'Address side effects' below.)

Some studies have found a dose-dependent association between venlafaxine and blood pressure elevation in both normal and hypertensive individuals, and case reports exist of venlafaxine precipitating hypertensive crisis [49]. However, other studies have not confirmed this association [50]. The effects of venlafaxine on blood pressure are discussed separately. (See  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

●**Seizure disorder** – We suggest avoiding bupropion in individuals with seizure disorder or increased risk of seizure. Second-generation antidepressants can lower the seizure threshold, and bupropion is specifically contraindicated in individuals with seizure disorder or increased risk of seizure (ie, current or prior anorexia nervosa/bulimia, abrupt discontinuation of alcohol or benzodiazepines). In a population-based registry study of over 10,000 individuals, exposure to antidepressant agents was associated with an increased risk of new-onset seizure (odds ratio [OR] 1.5, 95% CI 1.3-1.6) [51]. The increase in seizure risk was highest with bupropion (OR 2.23, 95% CI 1.58-3.16) but also seen with SSRIs, SNRIs, and mirtazapine. However, even with bupropion, the absolute risk of seizures is low (0.1 percent), with the incidence increasing to 0.4 percent at higher doses. (See  "Atypical antidepressants: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Side effects'.)

●**Alcohol use disorder** – In individuals with MDD and co-existing alcohol use disorder, we typically select medications other than SSRIs, such as SNRIs, unless the patient's depression has previously responded to SSRIs. This is discussed separately. (See  "Alcohol use disorder: Pharmacologic management", section on 'Therapies with unclear efficacy'.)

●**Corrected QT interval (QTc) prolongation** – Citalopram and escitalopram can cause QTc prolongation that is dose related. We suggest avoiding citalopram in patients with congenital long QT syndrome and using caution when prescribing citalopram to those with other medical conditions and/or on medications that cause QT prolongation. We also suggest avoiding doses of escitalopram of 30 mg/day or higher in these patients. Clinical trials suggest that escitalopram at doses less than 30 mg/day does not cause clinically significant QTc prolongation. Cardiac adverse effects of SSRIs are discussed in detail elsewhere. (See  "Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Cardiac'.)

The atypical antidepressant gepirone also prolongs the QTc and is contraindicated in individuals with a baseline QTc of >450 msec or congenital long QT syndrome.

●**Hyponatremia** – Antidepressants (SNRIs, TCAs, mirtazapine, and particularly the SSRIs) may be associated with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and hyponatremia, although the absolute risk of hyponatremia appears low. In patients at high risk of hyponatremia, clinicians may choose fluvoxamine or milnacipran since hyponatremia occurs less frequently with these medications [52]. The risk of SSRI- and SNRI-induced hyponatremia is discussed elsewhere. (See  "Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Hyponatremia' and  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

●**Low bone density** – Some observational studies suggest an association between some classes of antidepressants (SSRIs and TCAs) and fragility fractures and/or bone loss. However, studies to date have not confirmed a causal relationship, and we do not recommend avoiding antidepressants in individuals with osteoporosis or osteopenia. This association is discussed elsewhere. (See  "Drugs that affect bone metabolism", section on 'Antidepressants'.)

●**Pregnancy** – For females who are considering pregnancy in the next year, certain medications should be avoided because of potential risks or an inadequate record of safety. We typically avoid paroxetine in this setting because some observational studies suggest that its use may be associated with a small increased absolute risk of congenital heart defects. This is discussed elsewhere. (See  "Antenatal unipolar major depression: Treatment of severe depression", section on 'Antidepressant choice'.)

●**Use of medications metabolized by cytochrome P450 (CYP) enzyme** – Certain antidepressants are moderate or potent inhibitors of specific hepatic CYP enzymes (eg, CYP2D6, CYP1A2, and CYP2C19). These include bupropion, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and duloxetine. We try to avoid using these antidepressants in individuals who are taking other medications metabolized via these enzymes  (table 10), as discussed separately. (See  "Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Drug-drug interactions' and  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Drug-drug interactions'.)

For specific interactions, use the drug interactions program included in UpToDate.

Avoiding specific side effects — Helping individuals with depression avoid important side effects can help guide the choice of a specific antidepressant agent. Although some patients with MDD are willing to tolerate side effects from a medication that improves their symptoms, others prioritize avoiding specific side effects. Minimizing side effects helps to ensure that patients can tolerate a therapeutic dose and will adhere to pharmacotherapy. Whereas some adverse effects (eg, gastrointestinal side effects)  (table 7) are common with second-generation antidepressants, others differ in frequency between different antidepressants, as described below [53,54].

●**Weight gain** – For patients who prioritize not gaining weight, we typically select bupropion or fluoxetine. Bupropion may have a lower risk of weight gain than other antidepressants [55-57]. Because mirtazapine and amitriptyline cause more weight gain than other antidepressants, we generally avoid using them in this subset of patients [27,30,46,54,56,58-60]. Fluvoxamine, escitalopram, and duloxetine have also been associated with short-term (six-month) weight gain [54,57].

Many antidepressants are associated with weight gain. As an example, in a population-based cohort of nearly 300,000 primary care patients in the United Kingdom, antidepressant use was associated with a modestly higher incidence of weight gain of ≥5 percent, compared with no antidepressant use (11.2 versus 8.1 per 100 person-years; adjusted relative risk 1.21; 95% CI 1.19-1.22) [58]. Similarly, a retrospective cohort of patients with depression who were treated with a variety of second-generation antidepressants reported average weight gains at two-year follow-up that ranged from 1 to 7 kg [56].

Weight gain usually starts after the first four to six months of treatment, and the magnitude of weight gain is generally small [55]. In a cohort of 183,118 participants who were prescribed one of eight commonly used antidepressants (bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine), mean weight changes at six months ranged from -0.01 to 0.63 kg [57]. Escitalopram (mean weight difference 0.41 kg), paroxetine (0.37 kg), and duloxetine (0.34 kg) were associated with the greatest weight gain compared with sertraline, which served as the reference standard. By contrast, bupropion was associated with slight weight loss (mean weight difference -0.22 kg). Only escitalopram, paroxetine, and duloxetine were associated with a statistically significant risk of clinically meaningful weight gain, which was defined as a ≥5 percent increase from baseline weight.

The management of patients with obesity is discussed separately. (See  "Obesity in adults: Overview of management".)

●**Weight loss** – Individuals with major depression who need to avoid weight loss can use mirtazapine and most other antidepressants. They should ideally avoid bupropion. In a meta-analysis of randomized trials and cohort studies, weight loss was associated with short-term treatment with bupropion, duloxetine, fluoxetine, and sertraline [61].

●**Somnolence** – The less-sedating antidepressants, such as bupropion, reboxetine, or vilazodone, may be useful for patients with prominent symptoms of hypersomnia or lack of energy [47]. For individuals wishing to minimize sedation, we generally do not use fluvoxamine, trazodone, mirtazapine, or TCAs, all of which can cause somnolence  (table 7).

●**Falls** – We typically avoid trazodone in patients at increased risk of falling, especially in older patients (eg, ages ≥75 years) with hypertension.

Trazodone is not a preferred antidepressant because its side effects are generally intolerable at antidepressant doses. However, trazodone is commonly coprescribed with another antidepressant at relatively low doses (eg, 25 to 100 mg at bedtime) to manage insomnia.

We monitor patients taking trazodone for signs and symptoms of orthostatic hypotension or falls, and we adjust antihypertensive medications as warranted. In an observational study of 123 older adults (mean age 81 years) with hypertension, trazodone use (50 to 150 mg at bedtime) was associated with a higher likelihood of falls and syncope (58 versus 21 percent; hazard ratio 2.95, 95% CI 1.12-7.81), after adjustment for age, sex, fall history, and disability in instrumental activities of daily living [62]. However, the certainty of these results is low given the small, observational nature of the data, the lack of correlation of blood pressure values with falls, and the possibility of confounding.

●**Sexual dysfunction** – We typically select bupropion or mirtazapine for individuals who prioritize avoiding sexual dysfunction. Vortioxetine and vilazodone are also options for these patients. Sexual dysfunction is common in individuals with depression, even those who are not taking antidepressants. Sexual dysfunction occurs in over 50 percent of individuals taking SSRIs and is also seen with SNRIs. Symptoms of sexual dysfunction from antidepressants include decreased libido, difficulty achieving orgasm, and erectile dysfunction. Moreover, sexual dysfunction can persist after cessation of SSRIs and SNRIs (post-SSRI sexual dysfunction) [63,64]. The management of SSRI-induced sexual dysfunction is discussed elsewhere  (algorithm 1). (See  "Sexual dysfunction caused by selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): Clinical features and management".)

●**Gastrointestinal side effects** – Gastrointestinal side effects are common with SSRIs. Nausea and vomiting occur in over 20 percent of those taking SSRIs; however, these side effects are most pronounced with medication initiation and titration and often diminish or resolve after the first several weeks of treatment. Nausea also occurs more frequently with venlafaxine than with SSRIs (33 versus 22 percent). Diarrhea is slightly more common with sertraline than with venlafaxine, mirtazapine, bupropion, and other SSRIs but generally limited to the first week (16 versus 8 percent of patients).

TCAs can also cause constipation and dyspepsia due to their anticholinergic properties. This is particularly common with the first-generation TCAs (eg, amitriptyline, imipramine).

●**Concerns about the antidepressant discontinuation syndrome** – For patients with a history of adverse effects with stopping antidepressants or concerns about discontinuation-related effects, we typically select agents with a longer half-life, such as fluoxetine, than those with a shorter half-life and/or higher rates of antidepressant discontinuation syndrome (eg, paroxetine, venlafaxine, desvenlafaxine, and imipramine)  (table 11). The antidepressant discontinuation syndrome and its prevention and management are discussed separately. (See 'Avoid sudden discontinuation' below and  "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".)

Prior antidepressant use — Choosing an antidepressant is often based upon patient response to specific antidepressants during prior depressive episodes or family history of response to antidepressants [65]. However, robust evidence does not exist to support this practice.

Patients with severe major depression — Severe major depression is characterized by seven to nine depressive symptoms  (table 1) that occur nearly every day, as indicated by a score ≥20 points on the PHQ-9  (table 4). Individuals with severe major depression often report suicidal ideation and behavior, demonstrate obvious impairment of functioning, and are more likely to develop complications such as psychotic or catatonic features. Management of patients with severe major depression can require hospitalization and should ideally include referral to a psychiatrist [21,22].

We suggest combination treatment with psychotherapy and medication for individuals with severe major depression. Reasonable alternatives to combination treatment include medication alone or electroconvulsive therapy. Selecting a treatment regimen for patients with severe major depression, including those with psychotic features or catatonia, is discussed separately. (See  "Unipolar major depression with psychotic features: Acute treatment" and  "Catatonia: Treatment and prognosis" and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Choosing a treatment regimen for patients with major depression'.)

●**SNRIs or SSRIs as preferred antidepressants** – For the initial treatment of severe major depression, we suggest SNRIs, such as venlafaxine or duloxetine, although SSRIs, such as escitalopram or sertraline, are a reasonable alternative. Some experts prefer SNRIs because they may be superior to SSRIs in achieving remission in those with severe major depression  (table 6) [66]. Nevertheless, many patients with severe depression respond to SSRIs, which are superior to placebo for the treatment of severe major depression, are generally well tolerated, and have a low risk of life-threatening toxicity in overdose [67]. (See 'General preference for SSRIs' above.)

Clinically important differences in efficacy or tolerability between the SNRIs are not apparent. However, we suggest carefully monitoring the use of venlafaxine in persons with hypertension since venlafaxine (especially the immediate-release formulation) can occasionally cause dose-dependent increases in diastolic blood pressure. (See 'Caution with certain comorbidities' above.)

Using an SNRI is supported by meta-analyses of randomized trials that suggest severe major depression may respond better to SNRIs than SSRIs [66,68,69]. Representative studies include:

•A meta-analysis of 31 trials compared the SNRI venlafaxine with SSRIs (primarily fluoxetine and paroxetine) and stratified participants by baseline depression severity [68]. In the 656 patients with severe depression (score ≥30 on the Hamilton Rating Scale for Depression  (table 12)), remission was more likely in those randomized to venlafaxine than SSRIs (OR 1.6, 95% CI 1.1-2.2, number needed to treat = 11).

•In a meta-analysis of 15 trials, remission occurred more often in the subgroup of hospitalized patients (n = 582) who received SNRIs (duloxetine, milnacipran, and venlafaxine) than SSRIs (citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, and sertraline; 52 versus 29 percent, respectively) [69].

●**Alternative agents** – TCAs and mirtazapine are alternative options for patients with severe major depression  (table 6). TCAs also have demonstrated efficacy in treating severe MDD but greater safety hazards. Tailoring antidepressants to address specific depressive symptoms or patient comorbidities or avoid certain side effects is also a reasonable alternative strategy  (table 8). (See 'Tailoring antidepressant selection' above.)

•Mirtazapine – Mirtazapine is effective for treating patients with severe major depression [70-72]. Although a meta-analysis comparing the efficacy of mirtazapine with SSRIs and SNRIs found that participants were more likely to achieve an early response (at two weeks) with mirtazapine, rates of remission were similar with all agents [70]. Side effects of sedation and weight gain also limit the use of mirtazapine in some patients.

•Tricyclic antidepressants – TCAs are efficacious for severely depressed patients, although they are frequently avoided due to their greater safety hazards (eg, cardiotoxicity and potential lethality with overdose), less-favorable side effect profiles, and lower tolerability  (table 7) [18]. As an example, a meta-analysis of 1377 hospitalized patients found greater symptom improvement with TCAs (particularly amitriptyline) than SSRIs (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine), although the clinical difference was small [73]. Moreover, treatment discontinuation due to adverse effects occurred more frequently with TCAs (14 versus 9 percent). By contrast, a subsequent meta-analysis of 54 trials of hospitalized patients with depression failed to show a significant difference in response rates among participants randomized to amitriptyline versus SSRIs (OR for SSRI 1.37, 0.87-1.96) [74]. Differences in patient populations and depression characteristics (eg, severity, chronicity) may account for these discrepant findings.

INITIAL ADMINISTRATION

Patient education — We counsel patients about the rationale for antidepressant treatment, how to take the medication and address side effects, and the importance of medication adherence and ongoing monitoring [75,76]. Specific guidance for patient education appears in a table  (table 13).

Although the efficacy of education alone for improving depression outcomes is not supported by existing evidence, education combined with other interventions to improve depression management has been associated with improved adherence and outcomes [77]. Given that education likely has minimal harms and adherence to antidepressants is often poor, it is reasonable to provide psychoeducation to help to strengthen a therapeutic alliance and address potential adherence issues [78]. Adherence to depression management is discussed separately. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Adherence to treatment'.)

Initial low dose and dose titration — We suggest starting antidepressants at low doses to reduce side effects and improve adherence, and then increasing the dose as tolerated to reach a therapeutic range [21]. Typical starting doses appear in a table  (table 6).

Starting at one-half the normal initial dose may further reduce adverse effects and decrease early discontinuation of the medication. This approach may benefit patients who are older, are receiving polypharmacy, have a comorbid anxiety disorder, or are sensitive to side effects. For patients who start at one-half the normal initial dose, it is important to titrate up to the minimum usual total daily dose (therapeutic dose) over one to three weeks, depending upon tolerability. (Related Pathway(s):  Major depressive disorder: Initial pharmacologic therapy in adults.)

Further dose adjustment at two to four weeks — For individuals who do not respond to the minimum therapeutic dose of an antidepressant (not the starting dose) within two to four weeks, we suggest increasing the dose as tolerated toward the upper end of the usual dosing range  (table 6) [38,79,80].

Dose adjustment can proceed rapidly if the patient is tolerating the medication without significant side effects. However, patients who have side effects or reluctance to increase the medication for other reasons may need more gradual dose titration. For these individuals, continuing the initial standard dose is a reasonable alternative because some of these patients will ultimately respond. We do not consider switching antidepressants until the patient has undergone an adequate treatment trial. (See 'Ensure duration of adequate trial' below.)

●Evidence that supports increasing the antidepressant dose includes a meta-analysis of 40 randomized trials that compared different doses of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) with placebo in patients with major depression (n>10,000) [81]. Improvement with SSRIs was greater at higher doses than at lower doses, and the increased efficacy with higher doses outweighed the higher rate of treatment discontinuation due to side effects. The clinical benefit of higher doses was small and appeared to plateau at the upper end of the usual dose range (eg, 50 mg/day of fluoxetine). Dose increase is consistent with suggestions in multiple practice guidelines [18,21,22,25,76].

●However, continuing the same dose is also a reasonable approach because response rates to an antidepressant generally improve the longer the patient continues treatment, and some depressive episodes remit even without treatment. As an example, a meta-analysis of nine trials included participants who did not respond to an initial standard dose of an SSRI or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor after three to nine weeks and were then randomized either to continue the initial dose or increase it (eg, fluoxetine 20 mg/day versus 40 to 60 mg/day) [82]. Both groups experienced comparable rates of symptom improvement and discontinuation of treatment due to adverse effects. A prior meta-analysis of six trials reported similar findings [83-85]. (See 'Address factors that can affect response' below.)

Some patients benefit from doses that exceed the maximum therapeutic dose [21]. Patients receiving high doses should be regularly monitored for adverse effects and nonadherence [86]. (See 'Address side effects' below and  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Adherence to treatment'.)

Additional information about starting doses, titration schedules, and target doses of antidepressants  (table 6) is discussed in topics that review specific classes of antidepressants.

MONITORING INITIAL TREATMENT

Frequency of monitoring — Patients who start an antidepressant should receive follow-up within one to two weeks to evaluate for side effects, monitor for early discontinuation, and assess for early improvement. The frequency of ongoing follow-up depends on the severity of the patient's symptoms, degree of functional impairment, medical complexity, and suicidal risk factors (eg, substance use disorder, prior suicide attempts, etc); however, monitoring by telephone, telehealth, or in-person visits should occur every two to four weeks during the initial phase of antidepressant management to promote adherence, timely dose adjustments, and early detection of adverse events. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Ongoing monitoring and follow-up'.)

Assessing treatment response — Patients should complete symptom rating scales at each follow-up to monitor their response to treatment. We use the nine-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) scale to monitor symptoms in patients with depression because it is a short, self-administered, widely available scale that has been extensively validated in diverse patient populations and different languages  (table 4) [87-92]. Using symptom scales to inform dosing adjustments can potentially improve treatment outcomes, more quickly identify nonresponse and response, recognize remission, and help to engage patients in treatment. Details regarding the use of the PHQ-9 and other symptom scales to monitor depression are discussed separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Ongoing monitoring and follow-up' and  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)".)

Address side effects

●**Ask about side effects** – We ask about side effects at each visit, particularly during the initial weeks of treatment, because they are a common reason for discontinuing antidepressants and they inform dose adjustments. Patients who develop side effects should receive education that most are temporary. With selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most common early side effects include insomnia, increased activation or anxiety, and nausea and/or diarrhea  (table 7). Given the likelihood that these will resolve after several weeks, individuals who develop but can tolerate them should continue the antidepressant if possible. Adverse effects that do not resolve with time include sexual dysfunction, corrected QT interval prolongation, hyponatremia, and blood pressure elevation. Patients whose side effects do not resolve and/or who have intolerable side effects can try a lower dose of the antidepressant or switch to an alternative antidepressant.

Over half of individuals who newly start antidepressants will have side effects; however, most of these resolve within the first two weeks. Unless clinicians ask about them specifically, side effects can go undetected and can interfere with adherence to antidepressants [93,94]. In addition, the degree to which antidepressant side effects interfere with daily functioning is associated with poorer treatment outcomes, including response and remission [95].

Symptom scales can help to identify and quantify side effects. Self-report instruments to assess side effects include the Toronto Side Effects Scale  (table 14) and the Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Rating Scale  (figure 3). Although some data indicate that side effects scales are more effective than usual practice for identifying frequent and significantly bothersome adverse effects, it is not known whether their use improves antidepressant adherence. The use of side effects scales in depression management is discussed separately. (See  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)", section on 'Adverse side effects scale'.)

●**Watch for new-onset mania** – Because antidepressants can uncommonly precipitate mania or hypomania in individuals with undiagnosed bipolar disorder, we closely monitor for symptoms of mania or hypomania (eg, decreased need for sleep; increased irritability, aggressiveness, or agitation; euphoria; increased energy). Appearance of such symptoms should prompt an evaluation for bipolar disorder and discontinuation of the antidepressant  (table 2 and table 3). The risk of "switching" from depression to mania in individuals with undiagnosed bipolar major depression who initiate treatment with antidepressants is discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants", section on 'Risk of switching to mania'.)

●**Monitor blood pressure** – We monitor blood pressure in individuals who start venlafaxine as well as patients at risk for hypertension or hypotension. This includes patients over age 65, with medical comorbidities that predispose to orthostasis (eg, Parkinson's disease), or on antihypertensive drugs or other medication that can reduce blood pressure. Because trazodone and the SSRIs can cause orthostatic hypotension, we ask about symptoms of postural lightheadedness and check orthostatic blood pressures in those who endorse symptoms.

We check blood pressures at baseline and within two months. We typically monitor blood pressure every two to six months, especially for individuals taking higher doses of venlafaxine (≥300 mg/day). Doses of less than 300 mg per day have not been associated with significant blood pressure elevation.

●**Evaluate for uncommon side effects** – Given that SSRIs and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors can increase the risk of hyponatremia, individuals at high risk for hyponatremia should receive periodic monitoring of serum sodium levels [43]. These include patients who are older (>65 years), use diuretics, and/or have a history of hyponatremia. Other class-based side effects of antidepressants are discussed separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Safety of antidepressants'.)

●**When to consider stopping an antidepressant due to side effects** – Because most side effects of antidepressants are transient, we first educate about side effects and individualize medication dose titration to minimize them (see 'Initial low dose and dose titration' above). If side effects occur and are tolerable, we hold off on further dose escalation to see if they resolve or diminish. Some side effects can be adequately managed with behavioral interventions (eg, sleep hygiene for insomnia) or medications (eg, phosphodiesterase 5 inhibitors for sexual dysfunction). Side effects that persist despite these interventions and/or are severe or interfere with medication adherence warrant discontinuation of the antidepressant.

Except for patients who develop symptoms concerning for new-onset mania, most individuals who stop an antidepressant due to side effects should start an alternative antidepressant. We try to select an antidepressant with a different side-effect profile, either from within the same class or from a different class, depending on the specific side effect. (See 'Avoiding specific side effects' above.)

Symptoms that suggest new-onset mania or hypomania should prompt immediate discontinuation of the antidepressant.

Prognostic value of early improvement — Patients whose symptoms improve during the first two weeks of treatment should be encouraged to continue their antidepressant since early improvement suggests a likelihood of future response and remission.

Among individuals who ultimately respond to a given antidepressant, many experience improved symptoms within two weeks (ie, "early improvement," with improvement defined as reduction of baseline symptoms of ≥20 percent) [96-98]. As an example, a pooled analysis of four randomized trials found that, although improvement times with antidepressant treatment varied widely among participants, the mean time to improvement was approximately 13 days [99].

Early improvement at two weeks can predict future response and remission [99-104]. As an example, in a meta-analysis of 6562 individuals with MDD, early responders (those who had ≥20 percent reduction in baseline symptom score at two weeks) were more likely than those without an early response to have a sustained response at six to eight weeks (53 versus 11 percent, respectively) [105]. A subsequent study reported similar findings in a population of inpatients with major depression [106].

While early improvement seems to predict further benefit, patients without early improvement may subsequently respond or remit [107].

SUBSEQUENT MANAGEMENT

Defining response — We use symptom scales, such as the nine-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9), to monitor changes in symptoms and determine subsequent management  (table 4).

Patients with response — Response is usually defined as an improvement in symptom score of ≥50 percent that is still above the threshold for remission [9,10].

●**Treat to remission** – Clinicians should continue to monitor individuals whose symptoms respond to initial treatment to ensure that remission occurs (ie, PHQ-9 score of less than 5 that remains stable for at least one month). This may entail dose adjustment, if tolerated. Some individuals who respond to the initial treatment may ultimately require augmentation with a second medication to achieve remission. (See 'Start next-step treatment' below and  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

●**Duration of treatment** – Once remission has been attained, individuals enter the continuation and maintenance phases of depression management  (figure 1). Patients should continue antidepressant treatment for at least six months from the time they attain remission. Factors that influence the specific duration of antidepressant treatment during the continuation and maintenance phases are discussed separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment", section on 'Indications'.)

Patients with incomplete response — Individuals who do not respond or have only a partial response to treatment at four weeks should undergo assessment of potential reasons for nonresponse and have a time-limited trial of continued treatment with the same agent before proceeding to next-step treatment. Although some individuals require up to 12 weeks to respond to antidepressant treatment, we typically assess patients early on for factors that can affect response, particularly for patients with more severe depressive symptoms.

Likelihood of nonresponse — Approximately 50 to 60 percent of patients with MDD do not respond to the initial antidepressant [108-112]. As an example, in a meta-analysis of 28 randomized trials of individuals with depression in primary care (n = 5940), response rates (eg, reduction of baseline symptoms ≥50 percent) at six to eight weeks were 63 percent [113]. In a second meta-analysis, pooled response rates from two trials of antidepressant treatment were 56 percent at 12 weeks [108]. Response rates in settings that more closely resemble a typical primary care practice tend to be lower than those in clinical trials. Prognosis with initial antidepressant treatment is discussed separately. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Prognosis'.)

Address factors that can affect response — When patients do not respond or have only a partial response to initial antidepressant treatment at four weeks, it is important to ask about medication adherence, ensure that the patient is taking an adequate dose, and assess for factors that may complicate response to treatment.

●**Medication adherence** – It is important to assess patients' adherence to antidepressant treatment, correct patient misunderstandings about how to take the medication, troubleshoot any identified issues with adherence, and identify and treat antidepressant side effects. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Adherence to treatment'.)

●**Inadequate dose** – It is important to ensure that the patient is not taking a subtherapeutic antidepressant dose and, for patients taking the lower range of the usual dose, increase the dose to the upper end of that range. Therapeutic dose ranges for antidepressants appear in a table  (table 6).

Additionally, individuals with increased cytochrome P450 (CYP) 2D6 activity may rapidly metabolize some antidepressants and require larger doses of antidepressants. Genetic polymorphisms or concomitant administration of medications that inhibit CYP2D6 enzymes can influence antidepressant pharmacokinetics and affect the dose required to achieve a therapeutic serum concentration [114,115]. As an example, in a study of individuals who were treated with escitalopram and underwent CYP2C19 genotyping, serum escitalopram concentrations were more than three times greater in those classified as poor metabolizers compared with those classified as extensive metabolizers [116]. The role of genetic factors in response to antidepressants and drug metabolism more generally are discussed separately. (See  "Unipolar depression: Genetics" and  "Overview of pharmacogenomics".)

●**Coexisting conditions** – Because psychosocial factors and comorbid medical diagnoses may complicate response to antidepressants, they should be evaluated for and, if possible, treated. Socioeconomic factors that have been associated with poorer prognostic outcomes include social isolation, unemployment, and unstable housing conditions [117,118]. Common psychiatric comorbidities that may complicate response to treatment include substance use disorder; anxiety disorders, including panic disorder; posttraumatic stress disorder; and attention deficit hyperactivity disorder [119]. These are discussed separately. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis", section on 'Comorbidities'.)

●**Incorrect diagnosis** – Individuals who do not respond to initial antidepressant treatment should also be re-evaluated to confirm a diagnosis of major depression. Some patients may have an alternative diagnosis, such as undiagnosed bipolar disorder, that requires different pharmacotherapy. (See  "Approach to the adult patient with suspected depression", section on 'Mania or hypomania'.)

Ensure duration of adequate trial — After addressing factors that may contribute to an individual's lack of response, we ensure that they have had an adequate trial of therapy. The duration of an adequate trial depends in part on whether the patient has experienced a partial or no response. We suggest that clinicians engage patients in informed decision-making regarding the relative merits of continuing the initial management strategy versus proceeding to next-step treatment. (See 'Start next-step treatment' below.)

●**Patients with a partial response** – We suggest that individuals who have had a partial response to initial antidepressant treatment continue a treatment trial for a total duration of 6 to 12 weeks before proceeding to next-step treatment [120-123]. We define partial response as a reduction in symptoms of >30 but <50 percent.

The rationale for continuing treatment in those with an initial partial response derives from evidence that some individuals require 8 to 12 weeks to achieve a response or remission. As an example, the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, which treated a sample that was more generalizable than those typically enrolled in clinical trials, found that nearly 25 percent of participants treated with open-label citalopram required 10 or 12 weeks of treatment to achieve remission [109]. Other observational studies have shown similar results [124,125].

Response rates to antidepressants that occur after four to six weeks still exceed those achieved with placebo. As an example, a meta-analysis of five randomized trials of second-generation antidepressants found that, among participants who did not respond (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) after four weeks of treatment, 22 percent responded at eight weeks, compared with only 11 percent of those who received placebo [108]. An earlier meta-analysis of 28 trials found that the advantage of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) over placebo continued to increase for at least six weeks of treatment [126].

This approach is consistent with multiple practice guidelines [18,19,21,22,25].

●**Patients with nonresponse** – We suggest that patients with minimal to no response to initial antidepressant treatment should continue the treatment trial for a total duration of four to six weeks before proceeding to next-step treatment. We define nonresponse as a reduction in symptoms of less than 30 percent.

The rationale for proceeding to next-step treatment in this subset of patients stems from the observation that rates of response and remission are low (ranging from 4 to 20 percent) among individuals who continue the same antidepressant after not responding in four weeks [105,110,127,128] (see 'Address side effects' above). Representative studies include:

•A review of 15 randomized trials and observational studies found that, among participants who demonstrated minimal improvement (eg, reduction of baseline symptoms <20 percent) at four weeks, only 20 percent responded after four additional weeks of treatment with the same agent [110].

•In a study of 566 patients with major depression who improved only minimally (<30 percent reduction of baseline symptoms) after four weeks of open-label escitalopram, those who were randomized to switch to duloxetine immediately were more likely to experience remission at week 16 than those who continued escitalopram or delayed a switch to duloxetine until eight weeks (43 versus 36 percent) [128].

Start next-step treatment — When patients have an incomplete response to an initial antidepressant after addressing the above-mentioned issues (see 'Address factors that can affect response' above) and completing an adequate trial, we suggest proceeding to next-step treatment [21,122,129]. Common approaches to next-step treatment include switching to a different antidepressant, augmenting the first antidepressant with a second intervention, or referring for psychotherapy [130]. For individuals with no or minimal response to a single-antidepressant trial, we suggest switching to another antidepressant, usually one from a different class (ie, switch from an SSRI to a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor). For individuals who have a partial response to the initial antidepressant trial, we discuss options with the patient. These include adding a second antidepressant from a different class, such as bupropion or mirtazapine, or switching to an antidepressant from a different class. The process of switching antidepressants is discussed separately. (See  "Switching antidepressant medications in adults".)

We generally reserve augmentation with agents that are not antidepressants for those who have not responded to two trials of antidepressant therapy (ie, individuals with resistant depression). Treatment of individuals with resistant depression is discussed separately. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

Among individuals who switch to a second antidepressant after nonresponse to the first agent, approximately 20 percent will have a remission with that agent. As an example, in the subset of participants in the STAR*D trial who did not respond to initial treatment with citalopram and were then randomized to a second antidepressant (bupropion, sertraline, or venlafaxine), 21 percent remitted, and an additional 9 percent responded without remission [107]. A significant proportion of participants required a long trial of treatment, with 50 percent of responses occurring after six weeks and 33 percent of responses occurring after at least nine weeks of treatment.

AVOID SUDDEN DISCONTINUATION —

Because sudden discontinuation of antidepressants can cause withdrawal symptoms, patients who want or need to stop antidepressant treatment should gradually taper the medication  (table 15) [76]. Discontinuing antidepressants is discussed separately. (See  "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".)

Approximately 30 percent of individuals will have symptoms when they stop an antidepressant. The incidence of discontinuation symptoms varies with the specific antidepressant, pharmacokinetics, dose, duration of use, and sensitivity of the patient to side effects  (table 11). Discontinuation symptoms occur most frequently with medications that have short half-lives, such as paroxetine and venlafaxine, and less frequently with medications with longer half-lives, such as fluoxetine. Common symptoms of discontinuation include dizziness, nausea, altered sensations (eg, paresthesias, shock-like sensations), increased agitation, insomnia, anxiety, and return of depressed mood.

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (The Basics)" and  "Patient education: Depression in adults – Discharge instructions (The Basics)" and  "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)" and  "Patient education: Commonly used medicines for depression (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Depression treatment options for adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Depression in adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Goals and role of antidepressant therapy** – The goals of initial treatment for major depressive disorder (MDD) are to restore baseline functioning, induce symptom remission, and prevent relapse. Antidepressants can be used as monotherapy or in combination with other interventions. The overall approach to the management of MDD is discussed elsewhere. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●**Antidepressant selection for mild to moderate depression** – For initial pharmacotherapy of mild to moderate MDD, we suggest a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), typically escitalopram or sertraline, rather than other classes of antidepressants (Grade 2C). Although efficacy is similar within and across classes of antidepressants, SSRIs optimize efficacy, safety, and tolerability for most patients. Reasonable alternatives include serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), atypical antidepressants, and serotonin modulators  (table 6). Potential reasons to use alternatives to SSRIs are listed in a table  (table 8). (See 'Patients with mild to moderate depression' above and 'Tailoring antidepressant selection' above.)

●**Antidepressant selection in severe depression** – For patients with severe MDD, we suggest SNRIs (such as venlafaxine or duloxetine) rather than other classes of antidepressants (Grade 2C). Some data suggest that SNRIs are superior to other agents for achieving remission in this group. SSRIs are reasonable alternatives because they are safe, efficacious, and generally well tolerated in these patients. Among other agents for treating severe depression, mirtazapine and tricyclic antidepressants are the best studied  (table 6). Other antidepressants may be reasonable to address specific symptoms or side effects  (table 8). (See 'Patients with severe major depression' above and 'General preference for SSRIs' above and 'Tailoring antidepressant selection' above.)

Individuals with severe major depression may benefit from combination treatment with psychotherapy, require hospitalization and/or referral to a psychiatrist, or require specific therapies for symptoms of psychosis and catatonia. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Choosing a treatment regimen for patients with major depression' and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●**Initiating antidepressant therapy**

•**Initial dosing** – Typical initial doses of antidepressants are low to reduce side effects and then increased to a therapeutic range  (table 6). Individuals with polypharmacy, comorbid anxiety disorders, or sensitivity to medication side effects and those who are older may benefit from starting at one-half the usual initial dose and then increasing to the usual initial dose in the first two weeks. (See 'Initial low dose and dose titration' above.)

•**Dose titration** – After two to four weeks, individuals who do not respond to the minimum therapeutic dose should increase the dose to the higher end of the therapeutic range, if possible. Patients who experience side effects may need slower dose up-titration. (See 'Further dose adjustment at two to four weeks' above.)

•**Patient education** – We counsel patients about the rationale for antidepressants, potential side effects, the importance of monitoring, and the time course of improvement  (table 13). (See 'Patient education' above.)

●**Monitoring**

•**Frequency** – We have patients follow up at one to two weeks to assess for side effects, adherence, and early response to treatment. Subsequent follow-up should occur every two to four weeks during the initial phase of antidepressant management. (See 'Frequency of monitoring' above.)

•**Assessments** – At each visit, we use a validated self-report scale to monitor treatment response, such as the nine-item Patient Health Questionnaire  (table 4). (See 'Assessing treatment response' above.)

Important or common side effects to assess include symptoms of mania or hypomania, increased agitation or anxiety, and gastrointestinal symptoms  (table 7). Patients who develop symptoms of mania or hypomania should undergo evaluation for bipolar disorder, and the antidepressant should be stopped. Patients with other side effects that are intolerable or do not resolve can try a lower dose of the antidepressant or switch to an alternative antidepressant. (See 'Address side effects' above.)

●**Subsequent management**

•**Patients who respond** – Patients who respond (ie, reduction of baseline symptoms ≥50 percent) should continue antidepressant therapy and undergo dose adjustment to achieve remission. They should continue antidepressant therapy for at least six months after achieving remission (continuation phases). (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

•**Patients with incomplete response** – Patients with an incomplete response (either a partial response or nonresponse) should optimize their antidepressant dose and medication adherence. Clinicians should address comorbidities that impact treatment response and ensure an adequate trial of therapy (four to twelve weeks) before proceeding to next steps. Potential next steps include switching to a different antidepressant or augmenting the first antidepressant with a second intervention. (See 'Patients with incomplete response' above.)

•**Avoiding sudden discontinuation** – Individuals who want or need to stop their antidepressant should gradually taper the medication to avoid discontinuation symptoms. (See  "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults".)

ACKNOWLEDGMENT —

The UpToDate editorial staff acknowledges Gregory Simon, MD, MPH, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Kessler RC, Ormel J, Petukhova M, et al. Development of lifetime comorbidity in the World Health Organization world mental health surveys. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:90.
* Katon WJ. Clinical and health services relationships between major depression, depressive symptoms, and general medical illness. Biol Psychiatry 2003; 54:216.
* Murray CJ, Atkinson C, Bhalla K, et al. The state of US health, 1990-2010: burden of diseases, injuries, and risk factors. JAMA 2013; 310:591.
* Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380:2197.
* Thornicroft G, Chatterji S, Evans-Lacko S, et al. Undertreatment of people with major depressive disorder in 21 countries. Br J Psychiatry 2017; 210:119.
* Solomon DA, Keller MB, Leon AC, et al. Multiple recurrences of major depressive disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:229.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Zhang C, Virani S, Mayes T, et al. Toward a Definition of "No Meaningful Benefit" From Antidepressant Treatment: An Equipercentile Analysis With Cross-Trial Validation Across Multiple Rating Scales. J Clin Psychiatry 2022; 83.
* Conway CR, Kumar A, Xiong W, et al. Chronic Vagus Nerve Stimulation Significantly Improves Quality of Life in Treatment-Resistant Major Depression. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Judd LL, Schettler PJ, Rush AJ, et al. A New Empirical Definition of Major Depressive Episode Recovery and Its Positive Impact on Future Course of Illness. J Clin Psychiatry 2016; 77:1065.
* Rush AJ, Kraemer HC, Sackeim HA, et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2006; 31:1841.
* Frank E, Prien RF, Jarrett RB, et al. Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder. Remission, recovery, relapse, and recurrence. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:851.
* Dunlop BW, Holland P, Bao W, et al. Recovery and subsequent recurrence in patients with recurrent major depressive disorder. J Psychiatr Res 2012; 46:708.
* Jarrett RB, Thase ME. Comparative efficacy and durability of continuation phase cognitive therapy for preventing recurrent depression: design of a double-blinded, fluoxetine- and pill placebo-controlled, randomized trial with 2-year follow-up. Contemp Clin Trials 2010; 31:355.
* Reilly TJ, MacGillivray SA, Reid IC, Cameron IM. Psychometric properties of the 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2015; 60:132.
* Zimmerman M, Walsh E, Friedman M, et al. Identifying Remission From Depression on 3 Self-Report Scales. J Clin Psychiatry 2017; 78:177.
* Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* Bauer M, Pfennig A, Severus E, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry 2013; 14:334.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:1087.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Gartlehner G, Thaler K, Hill S, Hansen RA. How should primary care doctors select which antidepressants to administer? Curr Psychiatry Rep 2012; 14:360.
* Kennedy SH, Lam RW, McIntyre RS, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 3. Pharmacological Treatments. Can J Psychiatry 2016; 61:540.
* Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018; 391:1357.
* Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med 2011; 155:772.
* Simon GE, Perlis RH. Personalized medicine for depression: can we match patients with treatments? Am J Psychiatry 2010; 167:1445.
* Linde K, Kriston L, Rücker G, et al. Efficacy and acceptability of pharmacological treatments for depressive disorders in primary care: systematic review and network meta-analysis. Ann Fam Med 2015; 13:69.
* Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, et al. Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review, Agency for Healthcare Research and Quality, 2011.
* Budenholzer B. Review: In major depressive disorder, antidepressant drugs improve short-term response compared with placebo. Ann Intern Med 2018; 168:JC67.
* Wagner G, Schultes MT, Titscher V, et al. Efficacy and safety of levomilnacipran, vilazodone and vortioxetine compared with other second-generation antidepressants for major depressive disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2018; 228:1.
* Taliaz D, Spinrad A, Barzilay R, et al. Optimizing prediction of response to antidepressant medications using machine learning and integrated genetic, clinical, and demographic data. Transl Psychiatry 2021; 11:381.
* Athreya AP, Neavin D, Carrillo-Roa T, et al. Pharmacogenomics-Driven Prediction of Antidepressant Treatment Outcomes: A Machine-Learning Approach With Multi-trial Replication. Clin Pharmacol Ther 2019; 106:855.
* Schwartzmann B, Dhami P, Uher R, et al. Developing an Electroencephalography-Based Model for Predicting Response to Antidepressant Medication. JAMA Netw Open 2023; 6:e2336094.
* Marcus SC, Olfson M. National trends in the treatment for depression from 1998 to 2007. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:1265.
* Mojtabai R, Olfson M. National patterns in antidepressant treatment by psychiatrists and general medical providers: results from the national comorbidity survey replication. J Clin Psychiatry 2008; 69:1064.
* Spijker J, Nolen WA. An algorithm for the pharmacological treatment of depression. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:180.
* Treviño LA, Ruble MW, Treviño K, et al. Antidepressant Medication Prescribing Practices for Treatment of Major Depressive Disorder. Psychiatr Serv 2017; 68:199.
* Fava GA, Gatti A, Belaise C, et al. Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review. Psychother Psychosom 2015; 84:72.
* Khoo AL, Zhou HJ, Teng M, et al. Network Meta-Analysis and Cost-Effectiveness Analysis of New Generation Antidepressants. CNS Drugs 2015; 29:695.
* Ramsberg J, Asseburg C, Henriksson M. Effectiveness and cost-effectiveness of antidepressants in primary care: a multiple treatment comparison meta-analysis and cost-effectiveness model. PLoS One 2012; 7:e42003.
* McCarron RM, Shapiro B, Rawles J, Luo J. Depression. Ann Intern Med 2021; 174:ITC65.
* Thaler KJ, Morgan LC, Van Noord M, et al. Comparative effectiveness of second-generation antidepressants for accompanying anxiety, insomnia, and pain in depressed patients: a systematic review. Depress Anxiety 2012; 29:495.
* Papakostas GI, Stahl SM, Krishen A, et al. Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depressive disorder with high levels of anxiety (anxious depression): a pooled analysis of 10 studies. J Clin Psychiatry 2008; 69:1287.
* Kamp CB, Petersen JJ, Faltermeier P, et al. The risks of adverse events with mirtazapine for adults with major depressive disorder: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMC Psychiatry 2025; 25:67.
* Zhou S, Li P, Lv X, et al. Adverse effects of 21 antidepressants on sleep during acute-phase treatment in major depressive disorder: a systemic review and dose-effect network meta-analysis. Sleep 2023; 46.
* Birkinshaw H, Friedrich CM, Cole P, et al. Antidepressants for pain management in adults with chronic pain: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2023; 5:CD014682.
* Calvi A, Fischetti I, Verzicco I, et al. Antidepressant Drugs Effects on Blood Pressure. Front Cardiovasc Med 2021; 8:704281.
* Behlke LM, Lenze EJ, Carney RM. The Cardiovascular Effects of Newer Antidepressants in Older Adults and Those With or At High Risk for Cardiovascular Diseases. CNS Drugs 2020; 34:1133.
* Wu CS, Liu HY, Tsai HJ, Liu SK. Seizure Risk Associated With Antidepressant Treatment Among Patients With Depressive Disorders: A Population-Based Case-Crossover Study. J Clin Psychiatry 2017; 78:e1226.
* Nagashima T, Hayakawa T, Akimoto H, et al. Identifying Antidepressants Less Likely to Cause Hyponatremia: Triangulation of Retrospective Cohort, Disproportionality, and Pharmacodynamic Studies. Clin Pharmacol Ther 2022; 111:1258.
* Sinyor M, Cheung CP, Abraha HY, et al. Antidepressant-placebo differences for specific adverse events in major depressive disorder: A systematic review. J Affect Disord 2020; 267:185.
* Pillinger T, Arumuham A, McCutcheon RA, et al. The effects of antidepressants on cardiometabolic and other physiological parameters: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2025; 406:2063.
* Blumenthal SR, Castro VM, Clements CC, et al. An electronic health records study of long-term weight gain following antidepressant use. JAMA Psychiatry 2014; 71:889.
* Arterburn D, Sofer T, Boudreau DM, et al. Long-Term Weight Change after Initiating Second-Generation Antidepressants. J Clin Med 2016; 5.
* Petimar J, Young JG, Yu H, et al. Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments : A Target Trial Emulation Study. Ann Intern Med 2024; 177:993.
* Gafoor R, Booth HP, Gulliford MC. Antidepressant utilisation and incidence of weight gain during 10 years' follow-up: population based cohort study. BMJ 2018; 361:k1951.
* Papakostas GI. The efficacy, tolerability, and safety of contemporary antidepressants. J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl E1:e03.
* Chiwanda L, Cordiner M, Thompson AT, Shajahan P. Long-term antidepressant treatment in general practice: changes in body mass index. BJPsych Bull 2016; 40:310.
* Serretti A, Mandelli L. Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2010; 71:1259.
* Rivasi G, Capacci M, Del Re LM, et al. Trazodone and Risk of Orthostatic Hypotension, Syncope and Falls in Geriatric Outpatients with Hypertension. Drugs Aging 2025; 42:373.
* Bala A, Nguyen HMT, Hellstrom WJG. Post-SSRI Sexual Dysfunction: A Literature Review. Sex Med Rev 2018; 6:29.
* Ben-Sheetrit J, Aizenberg D, Csoka AB, et al. Post-SSRI Sexual Dysfunction: Clinical Characterization and Preliminary Assessment of Contributory Factors and Dose-Response Relationship. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:273.
* Chekroud AM, Gueorguieva R, Krumholz HM, et al. Reevaluating the Efficacy and Predictability of Antidepressant Treatments: A Symptom Clustering Approach. JAMA Psychiatry 2017; 74:370.
* Bradley AJ, Lenox-Smith AJ. Does adding noradrenaline reuptake inhibition to selective serotonin reuptake inhibition improve efficacy in patients with depression? A systematic review of meta-analyses and large randomised pragmatic trials. J Psychopharmacol 2013; 27:740.
* Nemeroff CB. The burden of severe depression: a review of diagnostic challenges and treatment alternatives. J Psychiatr Res 2007; 41:189.
* Schmitt AB, Bauer M, Volz HP, et al. Differential effects of venlafaxine in the treatment of major depressive disorder according to baseline severity. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259:329.
* Machado M, Iskedjian M, Ruiz I, Einarson TR. Remission, dropouts, and adverse drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of head-to-head trials. Curr Med Res Opin 2006; 22:1825.
* Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, et al. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD006528.
* van Moffaert M, de Wilde J, Vereecken A, et al. Mirtazapine is more effective than trazodone: a double-blind controlled study in hospitalized patients with major depression. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:3.
* Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L, et al. Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:425.
* Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7 Suppl 1:11.
* Guaiana G, Barbui C, Hotopf M. Amitriptyline for depression. Cochrane Database Syst Rev 2007; :CD004186.
* Dell'Osso B, Albert U, Carrà G, et al. How to improve adherence to antidepressant treatments in patients with major depression: a psychoeducational consensus checklist. Ann Gen Psychiatry 2020; 19:61.
* Depression in Adults: Treatment and Management, National Institute for Health and Care Excellence, 2022.
* Chong WW, Aslani P, Chen TF. Effectiveness of interventions to improve antidepressant medication adherence: a systematic review. Int J Clin Pract 2011; 65:954.
* Mitchell AJ. Depressed patients and treatment adherence. Lancet 2006; 367:2041.
* Ruhé HG, Huyser J, Swinkels JA, Schene AH. Dose escalation for insufficient response to standard-dose selective serotonin reuptake inhibitors in major depressive disorder: systematic review. Br J Psychiatry 2006; 189:309.
* Shelton RC, Osuntokun O, Heinloth AN, Corya SA. Therapeutic options for treatment-resistant depression. CNS Drugs 2010; 24:131.
* Jakubovski E, Varigonda AL, Freemantle N, et al. Systematic Review and Meta-Analysis: Dose-Response Relationship of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2016; 173:174.
* Rink L, Braun C, Bschor T, et al. Dose Increase Versus Unchanged Continuation of Antidepressants After Initial Antidepressant Treatment Failure in Patients With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Double-Blind Trials. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Dold M, Bartova L, Rupprecht R, Kasper S. Dose Escalation of Antidepressants in Unipolar Depression: A Meta-Analysis of Double-Blind, Randomized Controlled Trials. Psychother Psychosom 2017; 86:283.
* Johnson CF, Maxwell M, Williams B, et al. Dose-response effects of selective serotonin reuptake inhibitor monotherapy for the treatment of depression: systematic review of reviews and meta-narrative synthesis. BMJ Med 2022; 1:e000017.
* Braun C, Adams A, Rink L, et al. In search of a dose-response relationship in SSRIs-a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2020; 142:430.
* Malhi GS, Hitching R, Berk M, et al. Pharmacological management of unipolar depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 2013; :6.
* Duffy FF, Chung H, Trivedi M, et al. Systematic use of patient-rated depression severity monitoring: is it helpful and feasible in clinical psychiatry? Psychiatr Serv 2008; 59:1148.
* Solberg LI, Glasgow RE, Unützer J, et al. Partnership research: a practical trial design for evaluation of a natural experiment to improve depression care. Med Care 2010; 48:576.
* Kendrick T, Dowrick C, McBride A, et al. Management of depression in UK general practice in relation to scores on depression severity questionnaires: analysis of medical record data. BMJ 2009; 338:b750.
* Zandi PP, Wang YH, Patel PD, et al. Development of the National Network of Depression Centers Mood Outcomes Program: A Multisite Platform for Measurement-Based Care. Psychiatr Serv 2020; 71:456.
* Gelenberg AJ. Using assessment tools to screen for, diagnose, and treat major depressive disorder in clinical practice. J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl E1:e01.
* Spitzer RL, Kroenke K, Williams JB. Patient Health Questionnaire (PHQ). In: Handbook of Psychiatric Measures, 2nd ed, Rush AJ Jr, First MB, Blacker D (Eds), American Psychiatric Association Publishing, 2008. p.58.
* Goethe JW, Woolley SB, Cardoni AA, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: side effects and other factors that influence medication adherence. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:451.
* Bull SA, Hu XH, Hunkeler EM, et al. Discontinuation of use and switching of antidepressants: influence of patient-physician communication. JAMA 2002; 288:1403.
* Braund TA, Tillman G, Palmer DM, et al. Antidepressant side effects and their impact on treatment outcome in people with major depressive disorder: an iSPOT-D report. Transl Psychiatry 2021; 11:417.
* Uher R, Mors O, Rietschel M, et al. Early and delayed onset of response to antidepressants in individual trajectories of change during treatment of major depression: a secondary analysis of data from the Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) study. J Clin Psychiatry 2011; 72:1478.
* Posternak MA, Zimmerman M. Is there a delay in the antidepressant effect? A meta-analysis. J Clin Psychiatry 2005; 66:148.
* Papakostas GI, Perlis RH, Scalia MJ, et al. A meta-analysis of early sustained response rates between antidepressants and placebo for the treatment of major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:56.
* Stassen HH, Angst J, Hell D, et al. Is there a common resilience mechanism underlying antidepressant drug response? Evidence from 2848 patients. J Clin Psychiatry 2007; 68:1195.
* Katz MM, Meyers AL, Prakash A, et al. Early symptom change prediction of remission in depression treatment. Psychopharmacol Bull 2009; 42:94.
* Ciudad A, Álvarez E, Roca M, et al. Early response and remission as predictors of a good outcome of a major depressive episode at 12-month follow-up: a prospective, longitudinal, observational study. J Clin Psychiatry 2012; 73:185.
* Jakubovski E, Bloch MH. Prognostic subgroups for citalopram response in the STAR*D trial. J Clin Psychiatry 2014; 75:738.
* Funaki K, Nakajima S, Suzuki T, et al. Early Improvements in Individual Symptoms to Predict Later Remission in Major Depressive Disorder Treated With Mirtazapine. J Clin Pharmacol 2016; 56:1111.
* Kato M, Takekita Y, Koshikawa Y, et al. Non response at week 4 as clinically useful indicator for antidepressant combination in major depressive disorder. A sequential RCT. J Psychiatr Res 2017; 89:97.
* Szegedi A, Jansen WT, van Willigenburg AP, et al. Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: a meta-analysis including 6562 patients. J Clin Psychiatry 2009; 70:344.
* Henkel V, Seemüller F, Obermeier M, et al. Does early improvement triggered by antidepressants predict response/remission? Analysis of data from a naturalistic study on a large sample of inpatients with major depression. J Affect Disord 2009; 115:439.
* Rush AJ, South C, Jha MK, et al. What to Expect When Switching to a Second Antidepressant Medication Following an Ineffective Initial SSRI: A Report From the Randomized Clinical STAR*D Study. J Clin Psychiatry 2020; 81.
* Henssler J, Kurschus M, Franklin J, et al. Trajectories of Acute Antidepressant Efficacy: How Long to Wait for Response? A Systematic Review and Meta-Analysis of Long-Term, Placebo-Controlled Acute Treatment Trials. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Kudlow PA, McIntyre RS, Lam RW. Early switching strategies in antidepressant non-responders: current evidence and future research directions. CNS Drugs 2014; 28:601.
* Gaynes BN, Rush AJ, Trivedi MH, et al. Primary versus specialty care outcomes for depressed outpatients managed with measurement-based care: results from STAR*D. J Gen Intern Med 2008; 23:551.
* Gaynes BN, Lux LJ, Lloyd SW, et al. Nonpharmacologic Interventions for Treatment-Resistant Depression in Adults, Agency for Healthcare Research and Quality (US), 2011.
* Mulrow CD, Williams JW Jr, Chiquette E, et al. Efficacy of newer medications for treating depression in primary care patients. Am J Med 2000; 108:54.
* Drozda K, Müller DJ, Bishop JR. Pharmacogenomic testing for neuropsychiatric drugs: current status of drug labeling, guidelines for using genetic information, and test options. Pharmacotherapy 2014; 34:166.
* D'Empaire I, Guico-Pabia CJ, Preskorn SH. Antidepressant treatment and altered CYP2D6 activity: are pharmacokinetic variations clinically relevant? J Psychiatr Pract 2011; 17:330.
* Jukić MM, Haslemo T, Molden E, Ingelman-Sundberg M. Impact of CYP2C19 Genotype on Escitalopram Exposure and Therapeutic Failure: A Retrospective Study Based on 2,087 Patients. Am J Psychiatry 2018; 175:463.
* Buckman JEJ, Saunders R, Stott J, et al. Socioeconomic Indicators of Treatment Prognosis for Adults With Depression: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2022; 79:406.
* Buckman JEJ, Saunders R, Arundell LL, et al. Life events and treatment prognosis for depression: A systematic review and individual patient data meta-analysis. J Affect Disord 2022; 299:298.
* Buckman JEJ, Saunders R, Cohen ZD, et al. The contribution of depressive 'disorder characteristics' to determinations of prognosis for adults with depression: an individual patient data meta-analysis. Psychol Med 2021; 51:1068.
* Rush AJ. STAR*D: what have we learned? Am J Psychiatry 2007; 164:201.
* Papakostas GI. Managing partial response or nonresponse: switching, augmentation, and combination strategies for major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:16.
* Bobo WV, Shelton RC. Treatment of depression. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, 5th ed, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, 2017. p.1151.
* Parikh SV, Riba MB, Greden JF. Depressive disorders. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychiatry, 7th ed, Roberts LW (Ed), American Psychiatric Association Publishing, 2019. p.307.
* Quitkin FM, Petkova E, McGrath PJ, et al. When should a trial of fluoxetine for major depression be declared failed? Am J Psychiatry 2003; 160:734.
* Posternak MA, Baer L, Nierenberg AA, Fava M. Response rates to fluoxetine in subjects who initially show no improvement. J Clin Psychiatry 2011; 72:949.
* Taylor MJ, Freemantle N, Geddes JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1217.
* Tadić A, Helmreich I, Mergl R, et al. Early improvement is a predictor of treatment outcome in patients with mild major, minor or subsyndromal depression. J Affect Disord 2010; 120:86.
* Romera I, Pérez V, Menchón JM, et al. Early switch strategy in patients with major depressive disorder: a double-blind, randomized study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:479.
* McIntyre RS. When should you move beyond first-line therapy for depression? J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl 1:16.
* The American Psychiatric Association Practice Guidelines for the Psychiatric Evaluation of Adults, Third Edition. American Psychiatric Association, 2016. https://psychiatryonline.org/guidelines (Accessed on August 12, 2015).Topic 118269 Version 7.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Большое депрессивное расстройство у взрослых — лечение с помощью дополнительн]]

  - [[Скрининг на депрессию (Рекомендации)]]